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文 | 严瑞
编辑 | 安富建
2020年新冠疫情爆发，疫苗研发成为世界性产业，mRNA疫苗被赋予厚望。很快，mRNA技术概念风行全球市场。
2018年mRNA药物市场规模仅34.3亿美元，据相关机构预测，到2025年，其规模将增长至63.3亿美元，近乎翻倍。
然而，中国主攻mRNA技术平台突破的企业，大多还在首轮、二轮融资的道路上奋斗，上市产品为零，在研临床产品件数屈指可数。技术平台是土壤，药物是果，技术还未突破，成果必然难出。因此，当国外mRNA疫苗纷纷上市之时，国产自研mRNA疫苗仍在艰难跋涉，市场甚至开始看衰这一赛道。本文将在此节点，对中国当下的mRNA药物赛道状况作一梳理。
对此，一名资深医药行业从业者向《财健道》表示：“我们或许高估了近期，但一定不能低估远期。”他的意思是说，短期内，我们高估了国产自研mRNA平台的研发能力，但长远来看，中国在这一赛道的自研能力仅次于美国。
好锅才能烧热水
平台技术突破是关键
mRNA疫苗的研发根植于mRNA技术，但不是mRNA技术的全部。要想成为风口赛道上的争胜者，仅着眼于“疫苗+mRNA”的热点是不够的。在此之前，mRNA初创企业得踏实突破mRNA全平台技术。理论上来说，mRNA技术并不“难”，其基本逻辑逃不脱初中生物课本的知识范畴。细胞结构中，mRNA，即“信使RNA”，是连接蛋白质与基因的桥梁。如果说蛋白质是构成细胞的核心原料，mRNA就是翻译基因信息、提供蛋白质合成模板的“说明书”。制作这份“说明书”，除确定适应症外，还有基因测序、设计合成、化学修饰，等到确定分子结构后，再包裹特定递送物质；至投产环节，还需保证标准化车间的扩大化生产。能够确保上述流程完整进行，才真正算突破了mRNA技术壁垒。一旦实现技术突破，mRNA可应用于所有蛋白质相关疾病，比如，欧美mRNA技术一开始主要方向在肿瘤治疗方案领域，后来兼有传染病预防以及之后的蛋白质疗法、细胞命运调节领域。首先，mRNA分子稳定性很差，只有进行大量化学修饰并配合递送物质，才能顺利稳定转录与翻译。也就是说，“写说明书”（即进行基因测序并针对适应症完成序列设计）并非难事，真正难的，是如何保证说明书在运输过程中不破损，且能够被“读者”顺利读懂。常见的mRNA分子修饰方案，是科学家所说的mRNA 5’端的加帽和3’端polyA尾的长度控制。目前，mRNA分子修饰技术的重镇，仍在以美国为代表的海外地区。以5’端的加帽为例，截至2021年4月，全球mRNA 疫苗5’端帽结构技术专利中，在美国申请的有128件，占比74.9%；在中国申请的仅9件，占比只有5.1%。而修饰技术方案，恰恰是决定mRNA分子表达效率的重要因素。其次，递送物质的发现、制备，更是mRNA分子技术中的“卡脖子”问题。理想的递送物质，既要在保护mRNA分子不被核糖核酸酶降解，又ne能被靶细胞特异性摄取，在进入细胞质后，还可以及时从内涵体中释放。因此，能满足条件的递送系统实际上很难发现。目前已经上市的mRNA疫苗所使用的递送系统，均为脂质纳米粒(Lipidnanoparticle，LNP)技术的递送系统。上图是三种mRNA递送分子（裸露mRNA、脂包裹mRNA、脂质体/脂纳米颗粒包裹mRNA）的效用对比。可以看到，只有第三种由脂质体/脂纳米颗粒包裹，即LNP递送系统下的mRNA药物，可以直接进行静脉注射，并全身运用。目前，保有自研修饰、递送系统优势的Moderna，在mRNA“三巨头”中市值最高，已经达到1736.24亿美元。不过，Moderna在所谓自研的LNP系统上，仍存在专利权纠纷问题。mRNA递送系统的技术突破，在全球范围内仍有极大探索空间。而与海外公司相比，作为“后进生”的国内mRNA的研发仍存在较大差距。国内具有全平台技术前景的企业仅3个，分别为艾博生物、斯微生物与嘉晨西海，但三家企业暂未有上市药物；其他相关企业尚不具备完整平台技术，也未在药物研发上取得过突破性进展。正如文章开头所说，技术起步晚、专利数量少、产品研发能力弱，都是新晋技术研发公司绕不开的问题。本文的“好锅才能烧热水”，便是针对本土mRNA技术在发育期遇上强风口而提出的。对本土mRNA企业来说，技术平台的突破非朝夕之能事，打通上中下游产业链也并不简单。一般来说，mRNA等关键技术进步均起步于学术研究实验室或小型生物技术公司，后授权给大公司进行产品开发，走轻资产路线。已经上市的Moderna与BioNtech，在临床前后、放大生产方面，都进行了广泛的商业合作，并与合作企业共享互惠互利的利润分成模式。下图是两家公司的在新冠mRNA疫苗方面的合作网络。可以看出，在保证技术前景与供应链储备的条件下，企业就能进行互惠合作，进而推动某一赛道形成良性循环。本土mRNA技术企业如艾博生物、丽凡达生物、斯微生物等，也都选择与上市公司合作。艾博生物、厚存纳米等企业，也与解放军医学研究院、中科院和各大高校实验室开展合作研发项目。这种良性循环中，中游技术突破与上游的合作链接缺一不可，它们共同决定mRNA能否真正与下游市场对接。因此，只有解决了技术壁垒、贯通上游，技术平台企业才可以放眼寻求更多、更好的商业合作方式。不过，目前本土mRNA药物在研管线中，只有艾博生物与A股疫苗公司“沃森生物”合作的新冠mRNA疫苗，在近期有望上市，并且成功与否还有待考量。抛开中游的技术问题，从上游原材料与设备供应商方面来看，mRNA药物研发所需原材料和设备储存，大部分也握在海外企业手中，本土企业发展还不完善。其中，尽管在上游链条中，中国CXO企业正在经历一波长期利好，但利好来源于工程师红利，本质还是外包企业的CXO，没有本土原研技术支持，也很难在mRNA赛道上“一条腿”跑步。可以看出，不仅在疫苗研发突破问题上，我国本土mRNA技术全平台的突破问题都还需要时间与积累。对赛道概念的软包装，可能出现在各类波动性的消费风口上；但在技术突破与自研方面，概念上的“纸上谈兵”不可取，只有脚踏实地的硬研发才管用。提到中国本土医药创新，恒瑞、PD-1等关键词就不难被人想起。中国本土企业的PD-1实力已经达到世界数一数二的程度，但是，赛道扎堆等问题让头部企业及后进的小企业，都要经历风口红利落幕后的阵痛转型。mRNA技术也面临着同样的困境。当其方兴未艾之时，有医疗行业从业者表示，中国mRNA企业要应谨慎思考，避免热门“靶点”扎堆。国内主要的mRNA技术平台公司，比较受关注的有艾博生物、斯微生物、深信生物、嘉晨西海、海昶生物、丽凡达生物、瑞吉生物、厚存纳米等8家。其中，艾博生物成立于2019年，据称，其在递送系统方面（即LNP系统）绕过了已有专利，且相应的mRNA分子动态精准混合技术也更适用于工业标准化生产。一些本土mRNA企业在传染病疫苗领域外也有所布局。比如，斯微生物的个性化肿瘤疫苗管线进入临床申报阶段，瘤内注射mRNA药物与急性髓系白血病AML疫苗拟进入临床申报阶段；浙江海昶依靠QTsomeTM纳米级基因传递平台专利，在肿瘤领域建立了一条小核酸药物产品管线，作用于肾细胞癌的相关产品已经进入临床二期。另外，本土mRNA企业创始人中不乏“技术大牛”。除了比较为人所知的艾博生物创始人英博曾就职Moderna外，深信生物创始人李林鲜也曾师从Moderna技术创始人Robert Langer；美诺恒康成立于2013年，创始人为吴晨衍，曾任辉瑞资深首席科学家。不过，后两家还均未有产品进入临床。每家企业的着力点和运作方式，都有其特殊之处。这不仅是企业自主选择的多样性，更是mRNA技术上游平台兼容度高带来的广阔下游市场。此处的“广阔”，不仅在于细分领域的多样，也在于每一领域下需求的旺盛。例如，在肿瘤治疗方面，中国2020年癌症新发人数为457万人，约占世界癌症新发人数的23.7%，同时，中国城市肿瘤医疗服务收入也在逐年上升。面对如此市场潜力，mRNA技术的概念随疫情被炒热无可厚非，但我们也要看到，mRNA技术从上世纪60年代首次被发现以来，又经过60年的研发期，才有成熟药物落地。已经上市的海外mRNA企业诸如BioNTech、Moderna，分别于2000年和2010年成立，至少经过了十年的研发积累。在“mRNA+疫苗”逻辑逐渐遇冷的情况下，我们要看到mRNA技术平台突破的难度，也要看到mRNA技术市场今后的巨大前景。在短期与长期的权衡中，应理性期待mRNA技术赛道——脚踏实地研发、广泛开展合作、积极推动相关政策，直至厚积薄发的那一天。（作者系《财经》研究员，实习生张羽岐亦对本文有所贡献）
【1】Walsh, E. E., Frenck, R., Falsey, A. R., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., ... & Gruber, W. C. (2020). RNA-based COVID-19 vaccine BNT162b2 selected for a pivotal efficacy study. Medrxiv.【2】曹丽荣等：mRNA疫苗5’帽结构技术专利现状研究，中国发明与专利，2021年第8期.【3】孙建：mRNA的技术和平台之辩——全球龙头系列报告之三，浙江证券股份有限公司，2021年8月.【4】习轩：2021年中国mRNA治疗行业研究报告，头豹研究院，2021年3月.