李晓明团队发现吗啡成瘾治疗的新通路靶点
2019年1月10日，浙江大学医学院神经科学中心李晓明课题组在《神经元》上在线发表了题为《Rostral and caudal ventral tegmental area GABAergic inputs to different dorsal raphe neurons participate in opioid dependence》的研究论文。该研究发现腹侧被盖区到中缝背核存在两条平行的抑制性通路，并发现了吗啡成瘾治疗的新靶点。
”浙江大学神经科学研究中心李晓明教授课题组的一项研究发现，大脑中的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）到中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）存在两条平行的抑制性神经通路。一条是头端腹侧被盖区（rostral VTA, rVTA）到中缝背核的抑制性GABA能神经元，另一条是尾端腹侧被盖区（caudal VTA, cVTA）到中缝背核的五羟色胺能神经元。前一条通路特异地参与吗啡成瘾，激活它可以显著降低对吗啡的耐受和成瘾，但不影响吗啡的镇痛效果。这些研究不仅帮助人们更好地理解大脑中这两个脑区的解剖结构和功能，而且为阿片类物质成瘾的治疗提供了新的靶点，进一步为临床上吗啡镇痛的长期应用提供了可能。
这项研究于2019年1月10日，被国际著名期刊《神经元》报道。浙江大学医学院2018届博士生李玥、2016级硕士生李春悦为共同第一作者，李晓明教授为通讯作者。并得到了浙江大学段树民院士、周煜东教授和武汉中科院物理数学所徐富强研究员的大力帮助。
吗啡，是一种阿片类物质，在鸦片中的平均含量约为10%。吸食吗啡后会产生和鸦片相似的欣快感，但吗啡比鸦片更容易成瘾。联合国毒品和犯罪问题办公室最新发布的2018年《世界毒品报告》显示，阿片类药物在毒品中造成的伤害最大，致死人数占吸毒死亡人数的76%，阿片类药物等处方药物的非医疗使用正成为全球公共卫生和执法的主要威胁。吗啡也是临床上最有效的镇痛剂之一，长期服用会产生耐受性，降低吗啡的镇痛效果，并且会使机体对吗啡产生心理以及躯体的依赖性，这些副作用的存在，大大限制了吗啡的临床应用。
为了更好发挥吗啡的镇痛作用，减少和阻断吗啡成瘾的危害，就必须对吗啡的作用机制进行更深入的研究。
李晓明团队成员
（从左至右为：余小丹、郑迪博士、李春悦硕士、李晓明教授、沈晨杰、付佳毓博士）
李玥博士
神经通路的探索
腹侧被盖区和中缝背核是脑中两个重要的核团，参与调节情感、认知、记忆以及运动等功能，特别是在奖赏和成瘾中扮演着重要作用。它们之间的相互作用受到研究者的广泛关注，特别是如何在奖赏和成瘾中发挥协调作用是神经科学研究的热点。但是还有许多问题悬而未决，例如：腹侧被盖区含有大量的抑制性GABA能神经元， 这些神经元是否能投射到中缝背核？是否能协调两个核团的功能？
为了探寻这些问题的答案，他们首先利用逆向追踪病毒示踪方法在全脑范围内追踪支配DRN五羟色胺、GABA能神经元的输入细胞，结果表明头、尾端腹侧被盖区的抑制性GABA能神经元分别投射到中缝背核的两群不同的神经元，并且头端腹侧被盖区GABA能神经元主要支配中缝背核GABA能神经元，尾端腹侧被盖区则主要投射到中缝背核的五羟色胺能神经元。本文的第一作者李玥博士说“我们通过条件性位置偏好实验发现，这两条环路介导相反的行为表型，激活上述两条环路分别产生厌恶和奖赏，这可能是由于头、尾端腹侧被盖区的GABA能神经元相反地调节了中缝背核的五羟色胺能神经元。”
腹侧被盖区-中缝背核通路与吗啡成瘾
他们通过免疫组化和脑片电生理等实验技术发现，头端腹侧被盖区到中缝背核的抑制性GABA能神经元的轴突末梢上，特异性地表达吗啡受体，吗啡通过与吗啡受体的结合抑制该条通路，并增强吗啡的奖赏记忆。药理学实验发现，反复注射吗啡的同时激活这条通路，可以降低因吗啡注射而产生的欣快感、阻塞吗啡诱导的条件性位置偏好，但不影响吗啡产生的运动敏化和镇痛，并在一定程度上缓解吗啡反复注射产生的耐受。如果能在不影响其镇痛效果的同时，阻断吗啡的成瘾性，将会大大提高吗啡的应用价值。该文的另一第一作者李春悦说：“激活头端腹侧被盖区到中缝背核通路可以特异的降低吗啡的奖赏记忆，而不影响吗啡的镇痛效果，或将成为治疗阿片类物质成瘾的有效手段。”
VTA与DRN之间微环路的模型示意图
（VTA,ventral tegmental area, 腹侧被盖区；DRN,dorsal Raphael neucleu, 中缝背核；r:rostrl, 头端；c,caudal, 尾端）
据悉，《Neuron》杂志评审人对这一研究给了很高评价，“这是一项重要和及时的解剖和功能研究，解决了这个领域长期以来的一个关键问题。”；“这是一项有趣并且有开拓性的研究，技术先进，设计巧妙。”；“他们用多种手段很好地提供了确切证据，发现了从腹侧被盖区到中缝背核这条环路在成瘾中的重要作用。”
该研究得到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。
李晓明教授
李晓明，医学博士、浙江大学“求是特聘”教授、教育部“长江学者”特聘教授、中组部国家“万人计划”创新领军人才、国家杰出青年基金获得者。李晓明博士分别于1996年和2003年从原第一军医大学获医学学士和医学博士学位。目前任浙江大学医学院常务副院长、神经生物学系主任。李晓明教授实验室长期研究情感和情感障碍的神经环路机制，在突触和神经环路的结构和功能调控领域，尤其在精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病的发病机制方面取得重要研究成果，代表性论文以通讯作者发表在国际著名期刊如《Nature Medicine》、《Nature Neuroscience》、《Neuron》等上，并被国际同行发表专文正面评述。
编辑：任昭洁
浙江大学神经科研研究中心
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