胡海岚团队在《Cell》发表论文，揭示社会地位下降导致抑郁的神经机制

社会竞争渗透于社会生活的方方面面，极大地影响着个体的行为和情绪反应。流行病学的统计显示，优势地位的降低是导致抑郁症的一个尤为突出的风险因素。在社会地位降低的移民人群中，抑郁症的发病率增加到3倍以上^1,2。在动物中，等级或领地的丧失也能导致类抑郁状态^3,4。因此，由社会地位下降引起的抑郁样行为现象，在人类与动物之间存在着进化保守性。阐明这种保守的社会心理现象背后的神经机制是预防和治疗此类抑郁症的关键所在。

2023年1月24日零时，浙江大学胡海岚教授团队在国际知名期刊Cell在线发表题为“Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss ”的研究论文。文章基于非暴力的社会竞争——钻管测试⁵，建立了优势等级丧失诱导抑郁样行为的动物模型——“意外挫败”的行为范式，并揭示了该过程的神经环路机制：在高等级鼠输给熟悉的低等级对手的“意外挫败”过程中，触发负性奖赏预测误差（reward prediction error，RPE），也就是预期的胜利与现实的失败间的落差，进而激活脑内编码负面情绪的“反奖赏中心” 外侧缰核。外侧缰核的过度活跃一方面会诱发动物抑郁样表型，另一方面通过抑制调控社会竞争的背内侧前额叶皮层^5-7，进一步降低小鼠的竞争能力，正反馈下调优势等级。这一神经环路机制介导了等级跌落导致抑郁状态过程中社会脑和情绪脑的动态相互作用。

等级地位下降诱导小鼠抑郁样表型

此前，社会等级下降的动物实验大多在慈鲷鱼中进行，通过将陌生对手引入被试者领地以挑战其优势地位。捍卫领地的失败会造成从神经内分泌到行为的一系列变化⁸。但因慈鲷鱼研究中有限的操纵手段，阻碍了对神经机制的深入研究。胡海岚团队在早先的工作中，首先采用了钻管测试来衡量小鼠的优势等级地位⁵。在此次研究中，团队成员通过堵住低等级小鼠一侧的出口，迫使高等级小鼠输给低等级对手。经历多次的被迫失败后，原本优势小鼠的的等级会稳定下降，而且它在钻管测试中的行为策略也会发生显著变化，如推挤和抵抗减少，转而在竞争中主动或被迫后退。在之后进行的强迫游泳和糖水偏好实验中，被迫丧失高等级的小鼠表现出了明显的抑郁样行为。由此，研究人员建立了基于心理挫败的动物抑郁模型。相比于传统的social defeat抑郁造模范式⁹，新模型避免了打斗造成的躯体伤害，一定程度地模拟了地位跌落导致的抑郁症，更好地还原了现实生活中的社会竞争压力。

负性奖赏预测误差激活外侧缰核

介导等级跌落诱发的抑郁

有趣的是，研究人员发现：与以上高等级小鼠挫败的后果不同，如果小鼠反复输给原先就比自己更强的对手，即“自然失败”，则不会出现任何抑郁样行为。那么，会不会是对胜负预期和现实输赢的心理落差导致了小鼠的抑郁样表型呢？1997年，Wolfram Schultz等人曾提出奖赏预测误差（reward prediction error，RPE）理论¹⁰，指出：低于预期的奖励或者超出预期的惩罚，即负性奖赏预测误差，会在脑内产生负面信号。而输给原先的手下败将正是一种负性的奖赏预测误差。Okihide Hikosaka组在猴子中曾记录到，外侧缰核会被负性奖励预期误差强烈地激活¹¹。利用在体光纤记录，研究人员发现，在意外挫败过程中，原本处于高等级个体被同笼低等级对手推挤时，外侧缰核及其上游的下丘脑外侧区会被显著激活。但在自然失败和单纯钻管时没有明显激活。在体电生理记录也显示，反复地被迫失败会引发外侧缰核的簇状放电增加。而课题组在2018年发现，外侧缰核的簇状放电增加是引发小鼠抑郁表型的充分条件^12,13。团队成员进一步运用光遗传学技术，在被迫失败过程中抑制外侧缰核本身，或抑制下丘脑外侧区-外侧缰核这一环路的神经活性，阻断了小鼠抑郁样行为的发生，证明了外侧缰核的激活在等级下降诱导抑郁表型的过程中起关键作用。

抑郁情绪对竞争的影响及其进化意义

那么，被丘吉尔比作骇人黑狗的抑郁症，为什么在经历了漫长的演化后仍广泛存在？抑郁症在进化上有何意义？20世纪60年代，Leon Solomon等人在《柳叶刀》提出社会竞争假说^14,15，认为竞争挫败引起的抑郁状态，将避免个体重新投入竞争而可能带来的更多伤害，起到保护作用，也会减少社会内耗。本论文第二部分的工作在实验层面验证了这一假说，并揭示了其中的神经机制。利用光遗传学激活外侧缰核，可以诱发小鼠在钻管对抗中放弃竞争进而导致失败。在体电生理记录结果显示，外侧缰核激活时会抑制调控竞争行为的关键脑区前额叶皮层神经元的兴奋性，正反馈促进了对抗中的放弃及后退行为，从而在机制上为抑郁导致的竞争力下降提供了原因。具有启发意义的是，这一正反馈环能从两端被打破：一方面，抗抑郁药物氯胺酮可以通过缓解抑郁样行为，恢复小鼠的竞争能力和等级地位；另一方面，通过激活前额叶皮层激发小鼠的竞争能力使其“重回巅峰”，能缓解其抑郁样行为。

图：社会阶层流动与情绪状态的相互作用及其神经机制

该研究构建了基于心理应激的社会地位下调导致抑郁的动物模型，阐释了社会竞争挫败和等级地位下降导致抑郁症的神经机制，揭示了控制社会竞争行为与情绪状态环路之间的相互作用，有助于发现由社会竞争压力所导致的心理和生理健康问题的来源，为社会竞争压力导致的抑郁症提供了预防和治疗的新见解。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生范郑晓为第一作者，此外博士生常家瑞、梁艺蓝、张超逸、郑迪旸、王俊盈、徐迎和博士后朱鸿等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了新加坡A*STAR李启靖教授的大力支持，以及阿姆斯特丹大学Helmut Kessels教授和浙江大学脑科学与脑医学学院李浩洪教授的宝贵建议。该研究主要受科技创新2030重大项目，国家自然科学基金，广东省重点领域研发计划，国家重点研发计划，“111计划”项目，臻溪生命科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目，上海高等研究院繁星科学基金，浙江省自然科学基金等项目的资助。

招聘启事

Recruitment

胡海岚实验室近年来在社会竞争 (Science 2017; Neuron 2022)和抑郁症机制（Nature 2018a; Nature 2018b) 的研究中取得了一系列优秀的成果。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业的特聘研究员、博士后和研究助理。

详细招聘信息见：http://www.hailanhu-lab.net/zw/index.php?c=article&a=type&tid=30

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原文链接：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033

来源：胡海岚课题组

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往期回顾

浙江大学

脑科学与脑医学学院

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