具有显著力致发光变色性质的离子型AIE分子通过二次聚集发光增强实现对肿瘤的长时间成像

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力致发光变色有机材料是一类在外力作用下能产生发光颜色变化的智能材料，其在显示、传感、信息存储和安全防伪等领域均具有重要的潜在应用。其中，具有力致发光变色性质的聚集诱导发光（AIE）材料在固态下的荧光量子产率通常较高，发光变色现象更加容易被观察到，因此近年来受到了科研人员的广泛关注。据文献报道，大多数AIE化合物的力致发光变色机理都与分子构象及分子堆砌方式的改变有关。而这些改变往往是需要分子间相互作用力受到破坏之后才能发生的。换言之，分子间相互作用力强虽然有助于抑制非辐射失活、提升AIE化合物的发光效率，但是很可能并不利于实现显著的力致发光变色。因此，设计合成荧光量子产率高、发光波长变化大的力致发光变色AIE材料仍然是一项具有挑战性的课题。

近日，华南师范大学的许炳佳副研究员及石光教授课题组联合中国科学院广州生物医药与健康研究院的陈凌研究员课题组，在力致发光变色AIE材料研究方面取得了新的进展。研究人员通过把AIE分子离子化并引入具有一定体积的抗衡离子以适度削弱分子间相互作用力的方法，成功制备出了同时具有高荧光量子产率和显著发光颜色变化的离子型力致发光变色AIE材料，并且发现所合成的化合物能在小鼠体内通过二次聚集发光增强实现对肿瘤的长时间成像。

图1. 化合物TCPy和TCPyP的分子结构。

研究人员以四苯乙烯和二苯基丙烯腈为结构基础，利用Suzuki反应引入吡啶基团，合成得到了化合物TCPy。在此基础上，又通过将其吡啶环中的N原子甲基化的方法使分子离子化，并且引入六氟磷酸根作为抗衡离子，获得了离子型化合物TCPyP。实验结果表明，分子中的二苯基丙烯腈结构单元能起到缓和分子内电荷转移及增加HOMO和LUMO轨道重叠程度的作用。因此，TCPy和TCPyP都表现出了非常优异的AIE性质，在固态下的最大发射波长分别为512 nm和527 nm，荧光量子产率分别高达90%和52%。其中，TCPyP是目前报道的离子型AIE材料中荧光量子产率最高的化合物之一。进一步研究发现，TCPy具有力致发光变色性质。然而，该化合物在外力作用下的最大发射波长变化仅有14 nm。而其离子化后的产物TCPyP的最大发射波长变化则高达90 nm，是目前力刺激发光变色范围最大的离子型AIE材料。固体紫外吸收、单晶结构分析和理论计算的结果显示，TCPy的分子间相互作用力很强，普通的机械力刺激难以对其造成破坏，因此化合物无法表现出明显的力致发光变色现象；而在TCPyP的晶体结构中，具有一定体积的六氟磷酸根阴离子使分子间的距离略为变大、分子间的相互作用稍微下降，导致材料在外力作用下能发生从J-聚集到H-聚集的聚集态转变，所以其力致发光变色非常显著。

图2. 化合物TCPy a）和TCPyP b）的力刺激发光变色性质。研磨样品经二氯甲烷蒸气熏蒸约10分钟后能恢复到原始状态。a）和b）中的插图分别为TCPy和TCPyP研磨前后样品的荧光照片。

随后，研究人员以A549癌细胞为模型，通过CCK8法测试了TCPy和TCPyP的细胞毒性。实现结果表明，两个化合物均具有较好的生物相容性。与TCPy相比，离子型化合物TCPyP由于分子带正电荷，所以能特异性地富集在内膜电位为负值的线粒体中。在单光子（405 nm）和双光子（800 nm）激发下，用TCPyP染色的部位与用商业染料MitoTracker Green (MTG) 染色的部位均有较好的重叠，Pearson相关系数分别为0.79和0.75，说明化合物TCPyP能很好地对癌细胞的线粒体进行单光子和双光子荧光成像。动物实验结果显示，带正电荷的TCPyP分子通过原位注射的方法进入肿瘤组织之后，会随着血液循环在肿瘤部位表现出二次聚集诱导发光增强（sAEE）的现象，并且能对肿瘤组织进行长达至少7天的荧光成像。对注射样品24小时和注射样品一周的小鼠进行解剖后发现，荧光分子基本只富集在肿瘤组织中，而在心脏、肝脏、肾脏、胰脏和小肠等部位均没有检测到明显的荧光信号。经尾静脉注射后，化合物也会随血液循环逐渐在肿瘤组织中富集。因此，研究人员推测，TCPyP二次聚集发光增强现象的产生很可能与其独特的分子结构以及实体瘤的高通透性与滞留（EPR）效应有关。组织学分析结果显示，注射样品一周后，肿瘤组织没有发生明显的炎症和细胞凋亡现象，再次证明了TCPyP具有良好的生物相容性。上述实验结果表明，所合成的离子型力致变色AIE化合物有望应用于传感、防伪、细胞成像和肿瘤诊断等方面。

图3. a）化合物TCPyP对小鼠体内肿瘤组织的成像效果；b）肿瘤部位荧光强度随时间的变化情况；c）不同时间小鼠体内不同器官的发光情况；d）不同时间肿瘤部位组织的染色图。

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Achieving remarkable and reversible mechanochromism from a bright ionic AIEgen with high specificity for mitochondrial imaging and secondary aggregation emission enhancement for long-term tracking of tumors

Xinzhe Yang, Qian Wang, Peiyu Hu, Chao Xu, Wenjing Guo, Zhi Wang, Zhu Mao, Zhan Yang, Cong Liu, Guang Shi, Ling Chen, Bingjia Xu and Zhenguo Chi

Mater. Chem. Front., 2020, Advance Article

http://dx.doi.org/10.1039/C9QM00744J

*文中图片皆来源上述文章

通讯作者简介

许炳佳 副研究员

华南师范大学 化学学院

许炳佳，华南师范大学化学学院副研究员，硕士生导师。2014年于中山大学化学与化学工程学院取得博士学位；2014-2016年在中山大学光学工程流动站从事博士后研究；2016年10月-2019年4月就职于华南师范大学化学与环境学院；2019年4月起任职于华南师范大学化学学院。目前主要从事聚集诱导发光材料、力刺激响应发光材料和有机长寿命室温磷光材料的设计合成、性能与机理研究及应用探索工作。发表SCI收录论文50余篇，申请中国发明专利13项，授权11项。

石光 教授

华南师范大学 化学学院

石光，华南师范大学化学学院教授，博士生导师。2002年于中山大学化学与化学工程学院取得博士学位。2019年4月起任职于华南师范大学化学学院。研究领域是围绕有机“TADF、力致发光、室温磷光”等特殊功能，设计新型分子结构，开展有机小分子、大分子特殊光功能材料结构与性能研究，并向生物成像、光动力靶向治疗等应用方面探索。发表SCI收录论文30余篇，申请中国发明专利40余项，其中30余项已获得授权。

陈凌 研究员

中国科学院 广州生物医药与健康研究院

陈凌，呼吸疾病国家重点实验室，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师。研究工作主要涉及生物医药的前沿领域，包括呼吸道感染和肺损伤，新发突发传染病的抗体药物研发和疫苗研究。目前主要开展流感病毒、腺病毒的生物学及疫苗设计、抗病毒抗体研究、基于新型病毒载体的艾滋病疫苗、干细胞与免疫研究等。发表SCI论文100多篇。2014年至今作为通讯作者共发表SCI论文25篇，影响因子超过120，申请并授权多项国内/国际专利。