基于柱芳烃准轮烷的还原响应性超分子囊泡用于药物可控释放

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随着人们对癌症的不断深入研究，如何实现癌症的精准靶向治疗成为科研工作者们追求的重要目标，而构筑可对肿瘤微环境进行响应的智能药物载体便是近年来研究最多的一种癌症治疗策略。其中，基于超分子两亲化合物发展的超分子化学疗法受到了大家的广泛关注。然而，这些载药超分子组装体在临床试验时所面临的最大困难便是如何让药物精准地到达病灶部位再进行释放，以降低药物输运过程中的副作用，并在靶标部位产生最大的疗效。

其一是选择性问题，即对癌细胞的高效选择性。谷胱甘肽(GSH)在维持细胞内氧化还原平衡中发挥着重要的作用，它在正常细胞内的浓度为2-10 μM，而在癌细胞中，其浓度常发生异常表达，浓度高达2-10 mM。因此，我们可以借助特异的化学键对正常细胞和癌细胞进行区分，比如二硫键，可被稍高浓度的还原性GSH切断，进而实现GSH响应的药物载体设计。但是，细胞中存在的其他还原性物质，如硫氧还蛋白氧化还原酶(TrxR)和溶酶体硫醇还原酶(GILT)等均能切断裸露的二硫键，导致组装体的破裂。因此需要对响应键进行合理的保护，以实现对癌症的精准治疗，降低对正常细胞的副作用。

    其二，外源药物载体在体内易受到免疫系统的清除，并且癌细胞对尺寸不匹配的载体吸收也较为困难。借助于聚乙二醇(PEG)的惰性组分保护作用，我们可以延长药物在体内的滞留时间，提高药物利用率。

    基于以上设计思路，近期，吉林大学化学学院杨英威教授和Kamel Meguellati副教授研究团队合作报道了一种基于柱[5]芳烃构筑的两亲性准轮烷及其超分子组装体在药物缓释中的应用研究。相关成果发表在RSC旗下期刊Materials Chemistry Frontiers。

    在本工作中，作者通过胱胺与单酯基功能化的柱[5]芳烃(MCP5A)的氨解反应，高产率合成在氯仿中能够稳定存在的准轮烷(PR)。其中，胱胺的二硫键部分处于柱芳烃的空腔中，有效地避免了其它还原剂对二硫键的破坏；利用PR分子中的氨基与PEG羧基的缩合反应，成功得到了双亲准轮烷(PPR)。分子中的PEG链作为生物稳定的亲水端，能够有效地延长在体内的循环时间。得益于PPR结构的独特性质，该分子能够在水溶液中自组装成稳定的纳米囊泡，且该囊泡能够有效地包载阿霉素(DOX)。当环境中存在较高浓度GSH时，被保护的二硫键将被切断，囊泡裂解，药物得以释放。细胞实验结果显示，此载药体系具有较长的体内循环时间，表现出高效的抑制癌细胞生长的效果，并在正常细胞中实现了零释放。利用柱芳烃空腔保护易受破坏的响应性键这一设计策略为药物的更精准释放及在动态化学的应用中提供了有价值的新的研究思路。

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Pillar[5]arene pseudo[1]rotaxane-based redox-responsive supramolecular vesicles for controlled drug release

Ya-Han Cui, Rong Deng, Zheng Li, Xu-Sheng Du, Qiong Jia, Xing-Huo Wang, Chun-Yu Wang, Kamel Meguellati* and  Ying-Wei Yang*

Mater. Chem. Front.,  2019, 3, 1427-1432

http://dx.doi.org/10.1039/C9QM00237E

*文中图片皆来源上述文章

通讯作者简介

Kamel Meguellati 副教授

吉林大学 化学院

 Kamel Meguellati，法国人，吉林大学化学学院、纳微构筑化学国际合作联合实验室副教授。2011年于法国University of Strasbourg取得博士学位，导师为Jean-Marie Lehn教授。2011年至2012年在美国The Scripps Research Institute从事博士后研究工作，合作导师为Kyriacos Costa Nicolaou教授。2012年至2014年先后在美国Northwestern University和法国Adocia pharmaceutical company工作。2014年起就职于吉林大学。研究领域涉及有机合成、超分子化学、理论化学、分析化学、化学生物学和分子生物学等多个领域。已发表论文二十余篇。

杨英威 教授

吉林大学 化学院

    吉林大学化学学院、纳微构筑化学国际合作联合实验室教授、博士生导师。科睿唯安2017年“全球高被引科学家”；爱思唯尔2017年“中国高被引学者”。迄今已发表SCI论文170篇。