基因慧 | 国际期刊《Cell》：肿瘤免疫治疗的挑战和方案

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关键词：癌症 免疫治疗

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 

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图，癌症免疫治疗（来自yousearch.com)

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是一种新型癌症疗法，该疗法对急慢性白血病有较好效果（70%-90%），但对实体瘤还有待完善。

同时存在一定挑战，主要是需要建立一套可靠、安全、高效率的平台，并且扩大肿瘤种类适用范围，而合成生物学方法在细胞工程的使用，提供了用于免疫细胞规划（programming immune cells）的工具集，这里介绍如何使用这些工具来设计下一代智能T细胞进行精准治疗。 

活体细胞治疗方法特点：完成复杂的感知及功能响应 

活体治疗方法作为免疫T细胞的重要理念，不同于无生命平台和工具（比如小分子抗体），能够智能感知并进行积极响应的，从而在治疗癌症时发挥极大的功效。 

免疫T细胞疗法反映出医药行业多种研究方法的融合 

免疫T细胞疗法结合并发挥三种传统治疗方案（抗体，疫苗，移植）的长处，结合系统生物学和细胞工程的相关技术，已成为一个强大而有效的可对抗复杂疾病的细胞诊疗平台（图1）

图1，免疫T细胞疗法提供复杂疾病(如癌症)的新的解决平台：疗性的T细胞结合传统治疗方法的元件，集成智能感知和应答剂；同时合成生物学提供免疫治疗细胞编程的工具和方法，来自《Cell》

T细胞疗法临床体验：经验教训

过去20年，T细胞注射疗法的可行性和安全性都得到了证明。

开始注射肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）治疗黑色素瘤时，发现T细胞受体（TCR）识别多肽和本体MHC分子（图2A）存在匹配亲和力的问题。经过改进，得到了可多重识别T细胞的分子嵌合抗原受体(CARs)（图2B）。它对常见靶标CD19有着较高的靶向准确率。当然它也存在需要改进的地方，如毒副反应，反应持久性等（图2C）

图2：TCR，CAR示意图，来自《Cell》

实体瘤带来的挑战

免疫细胞在肿瘤治疗上最大的挑战是实体瘤。科学家进行了很多尝试（图2D）。如：采用注射携带TCRs或CARs的T细胞来进行免疫治疗；发现了TCR与MAGE家族的强烈交叉毒性反应；对除了CD19的其他靶标（如叶酸受体1α，CD171）的实验等。从中我们得知： 

1. T细胞特异性非常重要。 

2. 携带TCRs的T细胞毒性很难预测。 

3. 会有不可预期的毒副作用。

癌症免疫治疗的多元化挑战和解决方案

针对癌症多维度的挑战，T细胞疗法需具备五项功能来应对（图3）：

图3：免疫T细胞疗法需要具备的五项功能，来自《Cell》

1.患处的达到 主要针对实体瘤

目前尚无明显进展。

2.病灶的精准识别性 

将T细胞识别重定向到指定的抗原，是嵌合抗原受体的核心进展。工程化CAR和TCR提供了重新靶向T细胞的方法，包括它们的活化和它们的细胞毒性作用。 

可能的方案：新型的识别受体和系统。例如：“与门线路”-识别结合的多重抗原；“非门线路”-对正常细胞抗原的区别对待；“或门线路”-双抗原靶向CARs；调节亲和性受体等。

图4：提高细胞免疫疗法的新方案，来自《Cell》

3.细胞增殖与临床效果的持久性（图4B） 

有效的细胞增殖是临床疗效的最佳体现。T细胞需要扩展靶向比例，以消除体内肿瘤。 方案：通过多结构域结合、调整T细胞消耗、增强淋巴细胞代谢等，增强细胞增殖。 同时考虑生命周期较长，比如人的生命周期较属的长，p53同种类型调节人类T细胞衰老，但不调节小鼠T细胞。而具有更长端粒的人T细胞亚群更适合过继疗法（adoptive therapy）。

4.抵抗负向微环境（图4C）

特别是对于实体瘤，仅仅关注将T细胞群体靶向肿瘤不足以满足临床疗效，因为许多实体瘤具有免疫抑制微环境。肿瘤产生免疫抑制环境直接下调T细胞的情况下，可能需要额外的工作允许工程化T细胞持续增殖和产生效果。

方案：抑制抗体疗法；“忽视”抑制信号；重塑微环境。

5.控制机制（图4D） 

在几乎所有的T细胞临床试验中，都存在严重的不良反应，控制很重要，因为T细胞是自主的 - 一旦它们被转移到患者，就几乎不能做到控制它们。 

方案：消灭“开关”；药物控制的“on-swith”CARs；信号调节的CARs；反馈式控制。

免疫细胞疗法与精准医学 

图5：A-免疫细胞疗法 ；B-系统生物学应用 ；C-结合精准医学，来自《Cell》

最近几年肿瘤免疫治疗盛行，作为治疗性的T细胞起着主导作用，同时早期的临床经验也暴露出很多挑战，特别是在可靠，安全，有效的平台建立上以及针对实体瘤的局限性。 幸运的是，免疫治疗的兴起与合成生物学和基因组学领域结合，科学家们正在开发有效的工具和方法，以解决T细胞介导的癌症治疗的痛点，工程细胞治疗可能是合成生物学应用的主要的检验平台之一。 免疫细胞治疗也是是精确治疗的主要应用实践之一（图5A）。

我们已经进入了一个不平凡的精准生物信息时代，开始获得关于肿瘤的高度详细的信息 - 哪些抗原存在，哪种类型的抑制分子存在，以及这些是如何分布在组成肿瘤的不同细胞生态系统里（Tirosh et al。，2016）。我们现在有可能使用信息数据来设计优化的治疗反应系统，识别分子特征，攻击肿瘤细胞。我们还可以使用我们新兴的合成生物学工具构建这些系统（图5B）。如果我们能够成功地将精准生物信息与精准细胞治疗相结合，使得这种信息数据的应用方法变得可行（图5C），推动精确医学的概念实现。 

最后，虽然我们在这里仅限于使用工程化的免疫细胞来治疗癌症，但是本文讨论的原理也可以用于设计靶向治疗其他疾病的细胞疗法，包括自身免疫，感染，炎症，变性和纤维化等，可以像癌症一样，来接受能够识别和局部应答复的智能细胞治疗的秘密武器。（Fischbach等，2013）。

参考：

1. Cell：The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer

2. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Brentjens, R.J., Davila, M.L. et al. Sci. Transl. Med. 2013; 5: 177ra38

3. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. Maude, S.L., Frey, N., Shaw,  et al. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1507–1517

4. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. Turtle, C.J., Hanafi, L.-A. et al. J. Clin. Invest. 2016; 126: 2123–2138

5. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Kalos, M., Levine, B.L.et al. Transl. Med. 2011; 3: 95ra73

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