CSCO瞭望 | 大会第二日免疫治疗/CDE/生物标志物等5大专场笔记

关键词/2018CSCO第二日  会议笔记     文/基因慧

2018年9月21日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会迎来第二天精彩日程，这场肿瘤领域年度学术盛会持续3天，共75个学术专场、90场卫星会。继昨日分享大会首日监管/肺癌/乳腺癌/智慧医疗等5个学术专场干货笔记（详情），以下是今日报道的大会第二日专场笔记，基因慧将持续更新报道重要学术专场内容，欢迎关注。

图，CSCO 2018会场

19月21日学术专场

免疫治疗专场

（时间：9月21日 8:30-12:00）

◆ 郭军 教授（北京大学肿瘤医院）

报告主题：《从黑色素瘤看未来免疫治疗发展》

1. Keynote006更新4年生存数据，总体41.7%，初治患者44.3%，首个获得3年生存率数据的实体瘤。

2. Checkmate067:68%(81/120)，85%(23/27)及30%(14/47)的患者因毒性反应分别中断NIVO+IPI，NIVO及IPI的治疗，仍获得CR或PR。

3. 识别肿瘤（抗原释放，抗原提呈），免疫细胞激活（T细胞，NK细胞，T调节细胞，髓系），移至目标（间质，化学趋化），消灭肿瘤（细胞介导，化学介导）。

4. Pembrolizumab+Epacadostat：没有充足的II期研究结果不要着急进行III期试验。

5. 新辅助Nivo+Ipi序贯Nivo辅助治疗，新辅助治疗探索呈光明之路。

◆ 叶定伟 教授（复旦大学附属肿瘤医院）

报告主题：《尿路上皮癌免疫治疗进展》

1. ICI提高了晚期二线尿路上皮癌的疗效，治疗的客观应答率从12%最高提升至27%。

2. PD-L1表达对膀胱癌具有预后意义。

3. 免疫治疗的优化策略：精准的患者人群&联合疗法（免疫疗法+化疗、免疫+免疫、免疫+放疗、免疫+靶向等）。

4. 免疫治疗的方向：向早期阶段积极探索，全程改善膀胱癌患者的治疗获益。

◆ 张力 教授 （中山大学肿瘤防治中心）

报告主题：《irAE分级及临床管理》

1. irAE早期诊断及分级管理对I-O治疗至关重要。

2. 免疫治疗安全性管理的五大支柱：PREVENT、ANTICIPATE、DETECT、TREAT、MONITOR。

3. 免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗的机制不同，导致的不良反应谱不同，肿瘤免疫治疗耐受性好。

4. 早期诊断和分级管理很重要，在合理应用控制措施的前提下irAE大部分是可逆的。

5. 特殊人群的管理需要谨慎，根据个体化的风险获益来决定治疗选择。

◆ 孙建国 教授 （陆军军医大学新桥医院）

报告主题：《肿瘤免疫治疗耐药机制与处理对策》

1. 免疫治疗可能带来长期生存，晚期NSCLC中5年OS达到16%，然而仍有部分患者存在免疫耐药。

2. 免疫耐药大都表现为原发性耐药，而一旦治疗有效，大部分患者能够持久获益，即获得性耐药相对较少发生。耐药机制可能是肿瘤内在原因或肿瘤以外的机制导致。

3. 联合治疗或细胞治疗是克服免疫单药耐药的有效策略。联合治疗进展飞速，大量III期临床获证。细胞治疗、CAR-T在实体瘤疗效待证实，有潜在毒性；TIL初步疗效确切，可能成为治疗实体瘤的有力武器。

4. 未来，亟需更多研究明确耐药机制及相关处理对策。

肺癌免疫治疗专场

（时间：9月21日 8:30-12:00）

◆ 周彩存（上海市肺科医院）

报告主题：《免疫检查点抑制剂一线治疗，单药还是联合》

1. 一线应用帕博利珠单抗治疗比一线化疗出现PD，再交叉接受帕博利珠单抗治疗，显著延长患者OS。

2. PD-1/PD-L1通路作为抗肿瘤免疫反应终末步骤的限速步骤，是联合治疗的基石。

3. 化疗药物的免疫调节作用：化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原；化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制。

4. IO单药需要选择：PD-L1＞50%以上患者，Keytruda单药治疗。

6. IO+IO：在高TMB的病人中，改善PFS。

7. IO联合其他药物正在进行中。

◆ 王洁（中国医学科学院肿瘤医院）

报告主题：《如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效》

1. 目前仍有约60%的NSCLC患者治疗手段非常有限，生存预后不理想。

2. 多种PD-1/PD-L1抑制剂已成为新二线NSCLC治疗标准。

3. 未来两个方向：通过biomarker的研究精准识别获益人群，以促进二线免疫治疗的疗效；精细化的分层基础上的合理的联合策略是未来探索方向。

4. CA209-003和Keynote-010研究表明：PD-1抑制剂治疗2年后停药，大部分患者仍在持续应答；治疗时间仍是目前亟待解决的问题。

5. HPD与肿瘤负荷、治疗线数无相关性；PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在HPD上无明显差异。

6. I-O治疗独特的反应模式：假性进展。当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大或新病灶出现；因为达到适应性免疫反应需要一定时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度缓解。

◆ 卢铀（四川大学华西医院）

报告主题：《免疫检查点抑制剂在早期患者的应用》

1. 早期NSCLC患者肿瘤微环境中：PD-1/PD-L1轴明显激活；肿瘤组织中PD-L1较癌旁明显升高；TIL表达PD-1明显升高。

2. 早期肺腺癌肿瘤微环境中，具有独特的肿瘤免疫签名。

3. 早期的肿瘤微环境中，特别是T细胞、NK和肿瘤浸润髓系细胞的免疫细胞组成和表型，已发生改变。肿瘤免疫治疗，不应仅限于癌症晚期阶段。

4. Durvalumab巩固治疗疗效：PFS较对照组延长近1年，在3期NSCLC治疗中是史无前例的；PFS显著延长意味着与OS的获益密切相关；脑转移发生率明显降低，对照组是Durvalumab研究组的两倍。Durvalumab巩固治疗毒副反应（研究组vs对照组）：因肺炎导致治疗中断6.3% vs 4.3%。

5. 放疗能上调或改善肿瘤微环境中：MHC-I（增强免疫反应）；高迁移率族蛋白（HMGB1，促进免疫反应的炎症因子）；微血管结构（提高局部微环境治疗效能）；PD-L1表达，放疗2-3周，约30% NSCLC患者循环肿瘤细胞PD-L1表达增加，这些CTC源自放疗靶区的肿瘤细胞。

6. 放疗能增敏免疫治疗的效应：局部治疗效果、远位效应（abscopal effect）。

7. 放疗：将冷肿瘤转变为热肿瘤，诱导肿瘤细胞死亡，释放危险信号，促进DC成熟等。

◆ 王哲海（山东省肿瘤医院）

报告主题：《免疫抑制剂不良反应的处理》

1. 免疫相关不良反应的特点：器官特异性（结肠炎、肝炎、肺炎、甲低）、一般性（疲乏、腹泻、皮疹）、其他与系统性炎症相关的不良反应等。

2. 对临床医生处理毒性的总体建议（以下为部分）：

1）患者及家属在治疗前、治疗随访过程中，应及时得到最新的有关免疫治疗机制、可能发生的irAEs的教育。

2）对治疗相关新的正装保持高度怀疑态度。

3）一般而言，除某些神经、血液和心脏毒性之外，其他1度毒性时ICPi应密切监视下继续。

3. 免疫相关毒性的处理基本原则汇总（根据毒性发生部位、毒性级别进行细节调整，以下为部分）：

1）与相关专家合作。

2）ICPis：继续、暂停、回复、停用。

3）润肤剂：外用。

4）类固醇激素：用法、剂量、药效强度、缓慢停药。

5）抗组胺药等。

◆ 程颖（吉林省肿瘤医院）

报告主题：《小细胞肺癌免疫治疗进展》

1. Nivo获批治疗SCLC标志着免疫治疗已成为SCLC治疗的突破口，免疫治疗正在改变SCLC治疗的整体布局。

2. CheckMate 032研究：在非选择的患者中，Nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药患者Nivo联合ipi均有良好应答；高TMB患者有更高的ORR。

3. Keynote 158研究：在非选择人群中，Pemb单药治疗复发SCLC获得持久疗效（12个月PFS和OS分别为16.8%、40.2%）；PD-L1阳性SCLC，Pemb单药治疗具有更高的ORR和持久应答。

4. 不同药物研究策略不同，选择的标志物不同，目前SCLC中免疫治疗的标志物仍然悬而未决，PD-L1表达，TMB还需其他标志物仍需探索。

5. SCLC中免疫治疗正在由后线治疗向维持、一线治疗，由单药向联合治疗发展合理的治疗时机，最佳的联合策略是SCLC免疫治疗关注的焦点。

6. SCLC免疫治疗探索的新策略：CAR-T、靶向NK、巨噬细胞、MDSC的药物以及免疫调节剂，将使SCLC的免疫治疗更加完善和高效。

◆ 朱波（陆军医科大学新桥医院）

报告主题：《免疫治疗的分子标志物研究进展与临床应用》

1. 未来研究方向1：多参数生物标志物。单一生物标志物预测疗效有限，基于肿瘤免疫应答的复杂性，综合考虑多步骤、多变量可能是未来研究方向。

2. 未来研究方向2：液体活检。肿瘤细胞突变、基因表达瘤内异质性和瘤间异质性是肿瘤的共同特点；肿瘤细胞免疫原性及肿瘤微环境普遍存在异质性。

3. 基于生物标志物的IO治疗临床试验局限性：

1）KN-024研究中，PD-L1高表达人群中PD-1抗体的ORR为45%；PD-1阴性患者中有10%左右的患者有效。

2）CM-026研究中，高TMB人群中ORR为47%；低TMB患者中有23%患者有效。

4. 除前瞻性富集人群的临床试验外，探索性指标及来自真实世界的大数据分析可能是实现肺癌精准免疫治疗的重要途径之一。

◆ 杨志敏（国家食品药品监督管理局）

报告主题：《中国肺癌免疫治疗的现状、机遇与挑战》

1. 药品监管制度的改革推进国际新药全球化：2017年6月加入ICH；E5（1998）、E5 Q&A（2006）、E17（2017）。

2. 开展单臂研究的影响因素（部分）：充分的历史数据（对照数据可靠）；记录每一例患者的现有治疗方案（确保充分治疗）；缓解率评价的可靠性（方法学）；安全性数据是否足够等。

3. PD-L1 and/or TMB均不是疗效预测的完美指标。

4. 免疫单药在PD-L1 and/or TMB 高表达人群获益仍有限，免疫联合化疗有更好的ORR和生存获益。

5. 更多免疫联合治疗策略（IO联合IO、IO联合化疗、IO联合抗血管生成治疗+化疗、IO联合抗血管生成治疗等）在不断的丰富和探索之中。

6. 临床决策亦应将患者期望考虑在内。

CDE 中国原创抗肿瘤药专题论坛

（时间：9月21日 8:30-12:00）

◆ 杨志敏（国家食品药品监督管理局）

报告主题：《抗肿瘤新药审评审批模式改革及未来方向》

1．历史的进程，以美国的药品监管和评价体系作为案例进行分析，提出监管科学的理念，将科学的最新发展成果转入药物研发。

2．我国抗癌药研发的情况，自主研发能力显著增强，扎堆现象突出，基础数据严重不足，基础研究有待提升，科学方法和工具的研究与应用有待增强。

3．发展方向和考虑，建立以患者为核心的研发思路与整体计划，研究和利用科学的研发工具，加强全生命周期的管理。

4．改革助力创新，加强科学研究，加强多学科合作，加强沟通交流。

◆ 周明（CDE）

报告主题：《安罗替尼临床审评中的考量》

1. 有效性评价核心关注，确证性试验设计的科学性，试验数据质量的可靠性。

2. 评审关注的关键临床问题，有效性的评价核心关注，方案科学性评价，安全性管理，获益风险评价，上市后研究等。

3. NSCLC中小分子血管靶向药物的临床试验设计应结合当下临床实践，并具有一定前瞻性。

4. 治疗定位应结合药物的起效特点，选择适合的人群，选择合适的研发策略。

5. 创新药重点关注上市后的安全性的管理。

6. 企业同研究者与监管机构在研发过程中进行有效的沟通，沟通与交流在前，研发与评审在后，审评与研发融合，进一步优化评审流程，提高研发与评审效率。

◆ 张虹（CDE）

报告主题：《呋喹替尼临床审评中的考量》

1. 审评考虑包括临床试验设计借鉴了同适应症药物研发经验，临床研究结果分析，既往靶向治疗与否对结果的影响，说明书安全信息的描述等。

2. 依据产品自身特点和现实条件制定临床研究计划策略。

3. 既往同适应症药物的研发策略及成功经验值得借鉴。

4. 鼓励企业在药物临床研发的关键节点与CDE沟通交流。

◆ 夏琳（CDE）

报告主题：《吡咯替尼临床审评中的考量》

1. 基于Ⅰ/Ⅱ临床研究数据有条件批准上市：临床急需，具有治疗优势，可控的安全性风险，开展确证性Ⅲ期研究。

2. 认可适应症包括既往使用过赫赛汀和未使用过赫赛汀的人群，申办方需要开展上市后研究，提供与现有标准治疗相比，含吡咯替尼治疗方案在未使用过赫赛汀的人群中具有临床优势证据，作为批准该适应症的条件。

3. 关于吡咯替尼整体研发策略的思考，区分既往使用过/未使用过赫赛汀的人群，打破常规的Ⅰ→Ⅱ→Ⅲ的研发模式，更早布局一线。

◆ 张宁（CDE）

报告主题：《抗肿瘤创新药研发期间药学变更的审评考量》

1. 创新药药学研发特点：不确定性-变更，对药物理化性质的进一步了解，满足临床研究/治疗需要，满足放大生产的需要。

2. 创新药药学评价思路：以临床试验方案为核心，以临床试验样品的安全性评价为主线，以不同研究阶段样品的可衔接性为抓手。

3. 面临的挑战，基于有限数据的质量控制体系的可接受性。

◆ 陈晓媛（国家食品药品监督管理局）

报告主题：《非小细胞肺癌临床研究终点的审评考虑》

1. 抗肿瘤药物临床试验的终点考虑，基于死亡事件的终点、肿瘤测量的终点和症状评估的终点。

2. 晚期/转移性NSCLC新药注册临床试验的终点考虑，以肿瘤生物标志物富集人群的设计，或不以肿瘤生物标志物富集人群的设计。

3. 晚期/转移性NSCLC新药注册临床试验终点评价，包括OS获益考虑、PFS获益考虑和ORR获益考虑。

4. 不同的疾病和情况下适用不同的终点，考虑疾病的类型、获益的程度、当前治疗、临床的需求和可操作性。

多学科协作背景下胃癌诊治实践与探索 

（时间：9月21日 8:30-12:00）

◆ 徐瑞华 教授（中山大学附属肿瘤医院）

报告主题：《胃癌免疫治疗：现状·反思·创新》

1. 我国是胃癌高发国家，占全球新发病例的47%，胃癌发病率占我国恶性肿瘤第二位。

2. 晚期胃癌治疗现状，传统化疗已面临瓶颈，普通靶向治疗进展缓慢，联合化疗/其他治疗可能是突破。

3. 我国原研免疫治疗药物在胃癌方面，于国际上暂时处于跟跑地位，胃癌免疫治疗方案的优化研究成为2018国家重点研发计划项目。

4. 未经筛选的人群，后线治疗单药有效，但有效率不高，利用生物标志物，筛选潜在有效人群，合理联合用其他治疗，提高疗效。

◆ 沈琳 教授（北京大学肿瘤医院）

报告主题：《胃癌药物治疗疗效精准预测和评价进展》

1. 胃癌具有空间异质性，多种肿瘤驱动机制，个体差异大，不同患者对治疗疗效反应具有明显差异。

2. 胃癌具有时间异质性，快速发生耐药，耐药机制发生动态演变，需要实时动态监测药物疗效。

3. 胃癌具有及其复杂的转移途径，临床中非常有限的靶向治疗及免疫治疗策略。

4. 应多水平、多组学治疗疗效评估手段的综合整合及应用。

5. 亟待更有效的免疫治疗疗效评估策略的临床实践应用。

◆ 张艳桥 教授（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）

报告主题：《晚期胃癌一线治疗失败后的治疗现状与前景》

1. 一线治疗失败后的化疗策略，二线选择单药（紫杉醇/多西他赛/伊立替康）为主，三线化疗获益不明确。

2. 靶向治疗策略，HER2阳性病人一线未用过赫赛汀，二线可以联合化疗使用；二线使用NCCN雷莫芦单抗，中国正在进行三期研究；三线治疗可使用国内的阿帕替尼。

3. 目前免疫治疗在胃癌的治疗效果较低，单药有效率仅为10-15%，疗效标志物尚不明确。

4. 胃癌免疫治疗被高度期待，联合治疗是增强免疫疗效的方向，基于生物标记物的个体化治疗是策略。

肿瘤生物标志物专场

（时间：9月21日 14:30-17:00）

◆ 马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）

报告题目：《恶性淋巴瘤诊断及免疫治疗的进展》

1. 现状：全国肿瘤等级地区淋巴瘤的发病率为6.68/10万，中国人口标准化率为3.75/10万；同期淋巴瘤死亡率为3.75/10万，中国人口标准化率1.86/10万。

2. CAR-T细胞免疫治疗B细胞恶性肿瘤，在ALL、CLL、NHL中获得了高缓解率。

3. 国内的企业容易蜂拥而上，不考虑独特性和差异化，导致市场被分割，都赚不到钱，甚至出现劣币驱逐良币。多家公司正在寻求FDA批准CD19靶向细胞治疗。

4. 治疗复发难治DLBCL的缓解率优于传统标准治疗的结果SCHOLAR1 trial（8% CR rate）。

5. 将个体化细胞治疗引入主流的抗肿瘤治疗，目前有困难：生产-需要可靠的快速周期；分布-世界范围；治疗-初始治疗需要在移植病房中进行；处理有可能的严重毒性反应。

6. 对于难治性的患者来说这可能是一种新的疗法，并且医生会越来越熟悉它。

7. 免疫检查点抑制剂联合靶向治疗可能成为未来的新趋势，有望为淋巴瘤患者提供一类高效、低毒性的方案。

◆ 张绪超（广东省人民医院）

演讲题目：《肿瘤免疫治疗耐药与进化相关分子标志物》

1. 恶性肿瘤中“细胞或分子异质性”广泛存在，且存在动态时空分布。

2. 在ICI中，“免疫编辑”始终存在，TMB、新抗原、TCR、PD-L1等可能发生动态异质性变化，从而影响疗效。

3. 免疫治疗耐药存在复杂机制（NeoAg、HLA、TIL/TCR等）。

4. 需要更多细节研究从进化角度阐述耐药机制，如抗原身份（KRAS K12D、CD19truncation、NeoAg LOH等）。转化研究有助于阐明机制并寻找对策。

◆ 刘毅（中国人民解放军第307医院）

报告题目：《肿瘤循环标志物与疾病进化的关系及应用》

1. ctDNA临床应用的注意事项：

1）ctDNA检测最适合用血浆（采用可进行细胞固定的管子或EDTA管采血）来完成；

2）有些ctDNA检测在某些晚期癌症的临床用途已经得到了充分证实，但在多数晚期癌症中却证据不足；

3）ctDNA与组织标本的检测结果会出现不一致，需要通过组织学检测来确认ctDNA没有检测到的原因；

4）ctDNA在早期癌症，治疗检测或残留疾病检测等方面没有临床应用的证据或者较少有临床验证的证据；

5）没有证据提示ctDNA检测可以用于癌症筛查，临床试验除外。

2. CTC检测技术该如何更好的满足临床治疗的需求：

1）更高的富集效率：可能需要新颖独特的策略或者几种策略的联合；

2）特异的验证策略：从功能和表型上正式目的细胞就是真正的CTC；

3）准确性和重复性：尽量采用自动化仪器，避免人为影响因素干扰；

4）可操作和推广性：简单实用、硬件和技术人员要求、价格问题等；

5）充分考虑异质性：不同亚型CTC的临床意义不同，需要区别对待；

6）循证医学的证据：任何技术都应事先经过严谨的临床试验来证实一切以解决问题为根本出发点。

2卫星会

◆ 元码基因：精准医疗的道、术、法

2018年9月20日中午，元码卫星会“精准医疗的道、术、法”顺利召开。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、黑龙江省肿瘤医院副院长张艳桥教授、福建省肿瘤医院院长郑雄伟教授、福建省肿瘤医院陈刚教授几位专家就精准医疗在临床的应用，与传统诊疗的结合以及如何落地问题结合自身经验进行了现场分享，陈刚教授针对基因慧提出的“519类似的大panel 产品的应用前景”谈了自己的独特见解，大panel有望为患者降低检测成本，未来会是主要发展方向。伯乐的赵云博士从技术层面对Digital PCR 技术进行了详细的分享，元码邓朝阳博士则对利用技术得到的检测数据及分析结果进行了解读，最后针对新发布的519大panel，元码袁大巍博士进行了全面的介绍，跨癌种全面检测。

编者：Clare/芒果/Eric/Candice   校对：尘灰   审核：Mark

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