临床基因测序规范共建：陈润生/于军/康熙雄/李金明等建言专业委员会筹备大会

关键词/基因测序临床应用 规范   文/基因慧

基因测序已在国内数百家医院展开生育健康、肿瘤诊疗、传染病检测等临床应用，同时行业标准体系尚未建立，规范化是新起点。为此，中国生物医学工程学会医学检验工程分会于2018年9月21日在南方科技大学主办了“基因测序与临床应用前沿论坛暨基因测序工程与临床应用专业委员会筹备大会”。来自科研学者、临床专家和产业代表共商共建临床基因测序规范。基因慧作为基因测序工程与临床应用专业委员会筹备工作组成员之一，报道大会主要内容如下。

图，与会专家合影，组委会授权提供

出席本次大会的专家：

中国科学院生物物理研究所陈润生院士

南方科技大学副校长汤涛教授

中国科学院北京基因组研究所于军教授

国家卫生健康委员会临床检验中心李金明主任

北京天坛医院实验诊断中心主任康熙雄教授

中国食品药品检定研究院黄杰主任

中国科学院北京基因组研究所方向东教授

浙江大学附属妇产科医院董旻岳主任

南方科技大学贺建奎副教授

吉林大学第一医院基因诊断中心主任姜艳芳教授

臻和(北京)科技有限公司首席技术官王海波博士

基因慧创始人汪亮

1基因测序工程与临床应用专业委员会筹备大会

康熙雄教授宣布基因测序工程与临床应用专业委员会筹备大会开幕，并公布筹备工作组成员名单（如下）

方向东（中国科学院北京基因组研究所）

姜艳芳（吉林大学第一医院）

贺建奎（南方科技大学）

高阳（北京航空航天大学）

汪亮（基因慧）

吴焕文（北京协和医院）

北京天坛医院实验诊断中心主任康熙雄教授作为本次大会主持，谈到专委会的筹备意义和基本方向。内容摘要如下：

1）基因测序临床应用专业委员会的筹备，是为政府和有关部门的政策制定提供技术和应用参考，同时从学术上推动基因测序临床应用、产品注册和审批。

2）未来主要从平台设计和研发、产业体系和应用体系三个维度进行规范化推进。

图，南方科技大学副校长汤涛教授

南方科技大学副校长汤涛教授做大会致辞，高度肯定了中国生物医学工程学会医学检验工程分会的工作。并提到南方科技大学在生命健康领域的快速发展，欢迎创业项目。内容摘要如下：

1）南方科技大学目前已拥有4个博士点，正筹建生命健康学院，二期建设正在进行中。

2）南方科技大学也在积极推动产业研用一体化，非常欢迎像瀚海基因这样优秀的创业团队一起推动生物信息、基因测序等新兴技术转化和应用。

2基因测序临床应用前沿论坛，嘉宾演讲

图，中国科学院生物物理研究所陈润生院士

嘉宾演讲环节，由中国科学院北京基因组研究所方向东教授和吉林大学第一医院基因诊断中心姜艳芳主任主持。

中国科学院生物物理研究所陈润生院士分享了《基因组、大数据、精准医学与人工智能》报告，谈到了精准医学的本质、意义、基础、挑战和机会。内容摘要如下：

1）从成本和生产周期上，测序的发展远远快于计算机、互联网等技术的发展。

2）测序仪使得组学可测量，使得生物医学进入大数据时代，精准医学进入大众视野。

3）精准医学由转化医学、个体化医学演化而来，带来精准诊断、精准治疗和健康保障的理念和应用同时带来产业快速发展，中科院相关部门预测全球市场规模将达到2238 亿美元。科技巨头飞利浦、IBM、微软、华为等纷纷进入基因大数据领域。 

4）精准医学的基础包括组学数据、表型数据的获取和分析以及生产平台。

5）精准医学的挑战包括：对大部分未知意义的基因数据进一步解读，对基数大、增速快、信噪比不好、具有缺失值的大数据的分析； 人体微生物数据的开发；动态、非线性的疾病相互作用网络；高度异质化多维数据的整合（基础数据、生理生化指标、影像学、组学数据、处治数据、环境数据）等。

6）人工智能进入大数据时代，是大势所趋，AI的自身理论和技术需提高，需要确定边界。

7）lncRNA等非编码基因序列与肿瘤干细胞，免疫治疗等有重要的关联，仍有较大的开发空间。

图，中国科学院北京基因组研究所于军教授

中国科学院北京基因组研究所于军教授在《现代生命科学与技术前沿的思考》报告中，从系统生物学、分子生物学到关键基因组技术以及多流系统等宏观角度，分享了对于生命科学的前沿认知。内容摘要如下：

1）对生物学的思考维度，一方面从孟德尔遗传、达尔文的自然选择到现代生物学；另一方面从观察生物学、系统生物学到分子生物学。

2）宏观生物圈和纳米尺度的测量从两个极点拓宽生物学研究角度。

3）基因组分子生物学之多流系统： 信息流、操作流、平衡流、分室流和可塑流。

4）关键基因组技术发展包括：DNA杂交、Sanger测序技术、寡核苷酸合成、PCR、微阵列（基因芯片）、DNA测序仪、NGS技术、单分子测序等。

5）RNA直测实现定性、定位、定量和定时，推动基因组测序从差异展示、表达标签、RNA表面阵列、高通量cDNA测序到RNA直测。

6）人类基因组计划之后，诸多空间需要开发，包括人类细胞RNA组计划、人类全细胞组计划、人类组织器官组计划、人类生理病理组计划等。

3基因测序临床应用前沿论坛，特邀报告

图，浙江大学附属妇产科医院董旻岳主任

浙江大学附属妇产科医院董旻岳主任在大会上分享了《NIPT：现状与期望》报告，从一线临床医生实践和全国试点单位的数据统计等角度梳理了无创产前基因诊断（NIPT）的基础逻辑和思考。内容摘要如下：

1）产前遗传病诊断范围：染色体病，包括常见非整倍体（T21、T18、T13）、性染色体异常（XO、XXX、XXY、XYY）、其他（T8、T16等）、基因组病(微)缺失和(微)重复以及单基因病等。

2）NIPT解决了血清学筛查中的很多问题，比如可以发现性染色体异常，基因微缺失和微重复、更低的假阳性率从而减少不必要的有创产前诊断、更宽泛的筛查孕周、更低假阴性率。但也存在一些问题。例如：基因组微缺失、微重复的阳性预测值低，检出率难以评估等。

3）根据2014年40家试点单位的126425例数据统计显示，T21（唐氏综合征）的阳性预测值为87.1%，检出率为99.1%，假阳性率为0.05%。整体而言，阳性预测值高，假阳性率低（0.05%），假阴性率低（3/10万）。但T18和T13的阳性预测值偏低。

4）单分子测序应用到NIPT，使得检测孕周提前、应用范围扩大，微缺失、微重复的检出率和整体PPV提高。

图，北京天坛医院实验诊断中心主任康熙雄教授

北京天坛医院实验诊断中心主任康熙雄教授在《医疗器械创新通道和优先通道》报告中分享了医疗器械创新通道、优先通道的适用范围差异、申报流程差异和共性问题等。内容摘要如下：

1）创新通道适用于有专利、有创新和有产品的医疗器械特别审批；优先通道适用于符合条件（主要是有重大用途、国家科技重大专项或重点研发研发计划）的境内第三类和进口第二类、第三类医疗器械。

2）创新特别审批是申请已完成产品的前期动物研究并具有基本定型产品即可申报；优先审批是申报人完成临床试验与注册资料准备后，需与注册合并申请。

图，国家卫生健康委员会临床检验中心李金明主任

国家卫生健康委员会临床检验中心李金明主任 在大会分享了《实现高通量测序临床有效应用需关注的核心问题》，从NGS技术本身、临床应用和实验室规范等角度进行问题归纳和要点分析。内容摘要如下：

1）需关注的核心问题：

a. 人员准备；

b. 实验室准备；

c. 临床有效性(Clinical validity)、临床有用性(Clinical utility)和临床预期用途(Intended use) ；

d. 分析前：标本采集、运送、保存及质检；

e. 方法建立：性能确认(自建方法)或性能验证(商品试剂) ;

f. 质量控制；

g. SOPs(“湿试验”和“干试验”)建立;

h. 实验室信息管理系统建设;

i. 客户(医生或医院)的教育和培训。

2）一个生物标志物可以作为肿瘤早筛或早诊标志物的必要条件：

a. 检测结果阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）是已知的，且能达到筛查或诊断应用的标准；

b. 作为筛查，应有明确的筛查策略及分层管理的方案。

3）血清肿瘤标志物不能用于普通人群的筛查，但在一定条件下，可用于高危人群筛查。目前尚没有一个特定的ctDNA有明确的PPV和NPV，所以尚不能用于肿瘤筛查或诊断。这里需考虑到受检者的精神焦虑，比如孕妇的焦虑带来的衍生疾病问题等。

4）NGS性能确认包括平台确认、检测方法确认和生物信息学分析确认。

图，臻和(北京)科技有限公司首席技术官王海波博士 

臻和(北京)科技有限公司首席技术官王海波博士 在大会分享了《价值医疗体系下肿瘤精准诊疗的质量要求和发展方向》，谈到了肿瘤精准诊疗的价值医疗的铁三角和臻和的NGS检测平台。内容摘要如下：

1）质量优、覆盖广、价值高是肿瘤精准诊疗的价值医疗的铁三角。其中质量需符合技术标准、行业标准和国家标准；覆盖范围广包括检测范围广、检测维度广和覆盖人群广；价值高包括主要指比传统方案的成本低，同时通过技术筛选出治疗效率高的患者。

2）臻和的NGS检测平台通过对人员、供应和质量保证体系建立临床检验全程的体系质量管理保障。发布的全景RNA-IO Panel覆盖肿瘤免疫相关的36个信号通路，致力于建立精准诊疗核心体系与真实世界样本库全程全面临床转化平台。

图，中国食品药品检定研究院黄杰主任

中国食品药品检定研究院黄杰主任通过《临床应用高通量测序仪的性能评价》报告，介绍了测序仪目前评价的主要性能指标和未来发展方向。内容摘要如下：

1）高通量测序技术发展。

a. 高通量测序仪全球分布，全球总量约为15000台，主流品牌包括Illumina、Thermo Fisher 、MGI、Pacific Biosciences等。

b.  国内测序仪研发商包括（部分为OEM）：华大基因、瀚海基因、华因康、中科紫馨、贝瑞和康、达安基因、博奥生物、安诺优达、小海龟科技等 。

2）测序仪发展方向： 一体化（适用于临床机构）； 小型化（适用于科研临床机构）； 超高通量（适用于国家基因组中心、大规模测序服务公司）。 

3）基因测序仪评价包括： 二代测序仪性能验证和安全性验证两大方面。

4）发展方向：中国人参比基因组建设、标准物质研制和数据库互通共享。

图，南方科技大学副教授、瀚海基因董事长贺建奎副教授

南方科技大学副教授、瀚海基因董事长贺建奎副教授在《第三代测序与临床应用》报告中向大家系统的介绍了第三代测序技术的原理、性能以及临床和科研应用现状和方向。内容摘要如下：

1）三代测序与二代测序相比，具有以下特点：超高灵敏度、直接检测DNA单分子、无需PCR扩增、无GC偏好、更多应用拓展等。

2）瀚海基因三代测序仪三大核心技术： 物理方面，TIRF显微成像（单分子全内反射显微成像技术）； 化学方面，终止碱基、荧光标记核苷酸，提供更高保真度和反应效率； 生物方面，单分子碱基识别。

3）三代测序技术应用临床的优势包括：更低成本（预计2020年99美元，实验室建设成本下降、试剂消耗和检测操作人员人力消耗下降）、更短周期（流程由19步减少为10步，可缩短至1~2天）、更高灵敏度和更强特异性等。

4）三代测序仪的临床应用：NIPT应用、PGS应用（无需全基因组扩增）、石蜡包埋肿瘤组织测序、病原微生物检测。

图，中国科学院北京基因组研究所方向东教授

中国科学院北京基因组研究所方向东教授做了《基因组大数据与基因测序临床应用》的报告，介绍了大数据时代基因检测与精准医疗实践的结合。内容摘要如下：

1）基因检测技术是“健康中国”战略的重要内容；2015年颁布的新型健康技术惠民工程重点支持“基因检测技术应用示范中心”；“加速推动基因组学等生物技术大规模应用”位列“十三五”计划实施的100个重大工程及项目之中 。

2）DNA测序平台的发展历程：第一代毛细管电泳DNA测序仪、第二代高通量测序系统（即NGS，是分子诊断增长最快的领域）、第三代高通量DNA测序仪（单分子、长片段测序）。

3）大数据时代的精准医学与健康管理：a. 以基因组、转录组、蛋白组、表观组、代谢组等多组学信息整合分析为核心的“精准医学”，已成为现代医学发展的重要模式，将对医学各个领域产生颠覆性的影响 b. 遗传性疾病的诊断和产前筛查、感染性疾病病原体筛查、实体肿瘤血液病个体化治疗指导、药物基因组学、个人基因组学与临床前管理 。

4）基因检测与精准医疗实践：可实现医学干预是评判标准；数据共享和规范应用是核心。

会后，与会专家及学者参观了瀚海基因位于深圳市罗湖区进元大厦的新总部和GMP厂房，现场观摩了瀚海基因自主创新产品的第三代测序仪Genocare，进行了热烈交流和分享。

部分与会专家在结束一天学术讨论后，在深圳大学西丽校区参与了中国生物医学工程学会医学检验工程分会扩大会议。与会的科研学者、临床专家和产业代表就分会的组织建设、行业规范建设，技术及需求体系的对接等要点展开了别开生面的思想碰撞。不同领域的学者从各自专业角度，热枕地建言献策，促进医学检验领域产学研的融合和行业秩序的共享共建。

编者：布三少  校对：Candice   审核：Mark

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