从临床开始建立基因检测范式 | 《瞭望2020》临床篇

关键词/基因行业前瞻战略讨论    文/基因慧

距2019年不足3天，高通量基因测序大规模产业即将走过第一个十年，2020年基因行业临床应用路径和政策窗口期都可能发生变革，为此基因慧组织“瞭望2020”系列活动邀请各领域KOL讨论行业前瞻战略风向。在最终篇中，7位来自全国知名医院的KOL发表了对基因检测临床应用的前瞻战略观点。欢迎留言讨论，幸运读者将获得《2019年基因行业报告》。

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  划重点  

1. 儿科精准医疗：NGS筛查有望被临床接受，个体化人工智能诊疗系统开始应用。

2. 产前诊断：基于大数据分析建立出生缺陷防控体系，全基因组测序临床应用起步。

3. 遗传病诊疗：疾病分类革新，完善罕见病精准诊断和筛查制度。

4. 测序技术将扩展到基因功能，如染色体三维结构和蛋白质结构。

5. NGS临床应用场景将从肿瘤和产前领域扩展到其他疾病领域。

6. 规范化是提高基因检测临床应用的必经之路。

7. 医院建立医检部门质控体系；加强细分领域技术创新及转化。

 1   儿科精准医疗：NGS筛查有望被临床接受，个体化人工智能诊疗系统开始应用。

周文浩

复旦大学附属儿科医院副院长

在高通量测序技术的驱动下，相信2020年儿科的精准医疗会出现突飞猛进的发展。具体表现在：

在基因诊断方面，在各级医疗机构内建立区域性的基因诊断中心已成为必然，通过检测模式上的创新与优化，有助于推动携带者筛查、产前诊断和新生儿早期干预的出生缺陷三级防控策略的制定；通过跨医疗机构的的多学科专家资源的合作交流平台，有助于促进儿童精准治疗的“技术性创新”。

在精准医疗的临床实践中，基于罕见病的个体化人工智能诊疗系统在临床中开始应用，随着基因诊断、遗传咨询、精准用药逐渐规范，相信在未来两三年内迎来更多的遗传病或罕见病有效临床干预和治疗方案。

新生儿疾病筛查将会发生技术迭代，假以时日NGS筛查将会被临床接受。基于已经开展的大样本人群的新生儿基因组计划，通过表型-基因型和随访数据的结合，可以进一步关口前移，为高危人群制定预防策略，改善儿童整体健康水平。同时通过儿童罕见病的研究获得的成果，可以为更多常见疾病的预防、治疗提供解决方案。

2020年，相信在儿童重大疾病的发病机制、新药研发和个体化治疗方面会产生一系列创新性的成果；云计算、人工智能等新兴技术，将进一步形成基于基因组学特征的医学大数据体系构架，促进儿童精准医疗临床决策支持系统的发展。

 2   产前诊断：基于大数据分析建立出生缺陷防控体系，全基因组测序临床应用起步。

姚宏

西南医院产前诊断中心主任

关于未来两年的临床工作进展，产前筛查方面，西南医院产前诊断中心会联合重庆市多中心对本地区无创产前筛查、后续产前诊断以及随访数据进行统计，结合年龄、区域、职业、病史等数据，绘制本地区染色体病出生缺陷地图，通过大数据分析获得全局情况，为出生缺陷防控策略制定与救治体系建设提供基础。

在产前诊断方面，本中心已完成几万例产前染色体微阵列芯片(CMA)检查，目前正基于这些数据构建本地的基因组变异数据库，一方面数据库的建成有助于基因组拷贝数变异规范存储和快速检索，另一方面结合临床资料和变异数据分析，我们有可能发现一些新的与疾病或特异表型相关的基因组变异，最终的目的是帮助CMA检出变异的临床解读。

在基因检测方面，本中心正在进行产前超声异常胎儿的外显子组测序分析研究，事实上很多超声异常与单基因遗传性疾病有关。过去单基因遗传病的表型主要来自于出生后病例，比如儿童和成年人，而胎儿时期的表型相对缺乏，因此产前样本的外显子组测序研究将有助于揭示单基因病胎儿时期的表型，为产前单基因遗传病的诊断或筛查建立适应指征。在解决数据分析方法和变异解读，以及一系列伦理学问题后，单基因病的产前诊断甚至筛查会是生育健康领域的重要应用。

基因检测的临床应用要取得突破性进展，依赖于几个方面：首先，基因检测技术的进步，提高检测的准确性和成本，使技术具有可及性；第二，完善并优化检测数据的分析方法和分析流程，提高分析的精度和速度；第三，当前基因检测客观存在的问题是变异的注释与解读，很多变异医生并不了解其病理性质，数据积累和共享能在一定程度上解决该问题，因此我们期望各大基因检测机构间打破壁垒实现数据共享，同时呼吁行业或政府能为数据共享建立一套机制和平台，这无疑能很大程度上推动精准医学的发展；第四，培养更多的专业技术人员，尤其是临床遗传咨询师，当前的遗传咨询培训大多为短期培训，效果并不理想，接受过培训的人员并不一定能真正具备遗传咨询能力，因此需要建立一套更完整、更严格、更具备权威性的遗传咨询培训体制。

近年国产基因检测相关技术，包括测序设备和捕获技术都取得了不小的进步。随着测序成本和分析方法的优化，相信未来两年，全基因组测序有可能开始在临床上应用，并有潜力逐渐取代基因组芯片（或拷贝数测序）和外显子组测序，这无疑能扩大基因检测的能力范围和便捷性。总而言之，2020年基因检测的临床应用会更加深入和普遍。

 3   遗传病诊疗：疾病分类革新，完善罕见病精准诊断和筛查制度。

丁洁

全国政协委员、北京大学第一医院原副院长

未来几年内，临床遗传病诊疗在新的“基因技术”的推动下，疾病诊断会更精准，随之将带来疾病分类的革新；在疾病治疗方面有望有更多“靶向性”或“特异性”治疗药物或方案，不但增加疗效，而且减少副作用，期待经过科学的临床试验有更多新疗法进入诊治指南或专家共识。其中罕见病将是最可能获益和有突破的疾病领域，因为罕见病中约80%为遗传性疾病，更依赖于基因技术。随着相关技术的被认知、被推广应用，尤其需要加强与临床医生的沟通，处理好临床医生、患者以及基因检测科学家的关系，最终使患者最大化获益，为健康中国添砖加瓦。

为了推进行业发展，我们需要更规范地应用现代化诊断技术和手段，例如适应症、时机、医生能够为患者进行结果的正确解读以及提供相应的临床帮助。我认为基于庞大的中国人口，罕见病并不罕见，这是中国独有的宝贵资源。随着不断完善我国罕见病精准诊断、科学执行筛查制度，将会发现新的致病基因、揭示新的发病机制，罕见病领域将会有新突破。

 4   测序技术将扩展到基因功能，如染色体三维结构和蛋白质结构。

王向东

复旦大学中山医院临床医学研究院执行院长

全球范围已经展开了二代测序的临床应用，改善了临床诊疗诸多问题，未来十年将迎来二代测序的高速发展。同时，我们也看到了一些问题，由于二代测序应用临床刚起步，临床基因数据解读非常浅，对病人的治疗指导和预后监测比较有限。比如，中山医院的樊佳院士和周俭院士团队在开展了两三年的肝癌基因检测的积累后，开发出一款“7种微小核糖核酸肝癌检测试剂盒”助力肝癌早期诊断。未来如何把基因检测和临床治疗融为一体，还需要一个长期过程。除了技术发展外，关键的是测序技术在疾病诊疗应用的理解深入，比如将临床叙述性信息和表型学融合、表型和基因型结合、临床影像学数据和分子数据结合。

未来20年，测序技术不仅仅是检测基因，还将扩展到基因功能，如染色体三维结构和蛋白质结构。特别地，除了基因序列，调节基因和染色体结构的调节因子，对基因功能有非常大的影响，这方面的研究刚拉开序幕。此外，RNA虽然稳定性不强，但遗传功能非常稳定，对RNA序列的检测也是重要环节。在基因检测领域，我认为单纯的序列检测是一个良好开端，未来对基因相关功能的研究是更大的挑战，包括在核、染色体、DNA、RNA等各个维度的功能。

作为临床医生，非常期待这些技术得到普及，帮助病人减轻痛苦、提高生活质量。中国医药生物技术协会基因检测分会属于基因检测相关NGO组织，希望未来和行业同道一起在标准规范、行业秩序建设中做出更大的贡献。

 5   二代测序临床应用场景将从肿瘤和产前领域扩展到其他疾病领域。

张文庚

四川大学华西医院精准医学中心副主任

2020年基因技术在临床领域将要迎来的突破包括：单细胞测序和单分子检测技术的发展；基因技术与人工智能的结合；便携式基因测序设备的研发；液体活检尤其是应用在表观遗传学的检测技术；基因编辑技术的优化和在遗传性疾病方面的临床应用等。

二代测序的临床应用场景将从肿瘤和产前领域扩展到其他疾病领域，如遗传性、感染性、内分泌、消化系统、神经系统疾病和罕见病等，指导疾病的筛查、早期诊断、治疗和预后预测等。液体活检技术尤其是甲基化基因检测技术应用于肿瘤的筛查、早期诊断和治疗等。基因编辑技术应用于遗传性疾病等的治疗。人工智能极大地扩展基因检测在临床应用。同时，基因检测也将更广泛的应用于健康管理。

希望国家层面加快制定基因技术的行业标准与指南；企业遵守基因技术涉及的相关伦理、道德标准，切实发展可以指导人类疾病防诊治的检测和治疗方法，研发具有我国自主知识产权的基因测序和检测产品。

 6   规范化是提高基因检测临床应用的必经之路。

顾卫红

顾大夫工作室创始人

基因检测是生命科学领域的热点问题。在学习国外先进经验的同时，需要充分了解中国的国情、历史、文化、人口、医疗和健康管理体系，尽力解决实际问题。首先，我们需要明确临床需求是提高疾病的诊疗水平和效率。近几年，基因技术的飞速发展确实有力地推动了医学的发展和医疗的进步，主要在遗传病的诊断和出生缺陷的预防、肿瘤的精准诊断和治疗、药物基因组与合理用药等方面。但是，在临床基因检测实际应用场景中，解决一部分问题的同时不断出现了一些新问题（部分是之前潜在但未暴露出来的问题）。遗传病专病门诊是诸多问题集中体现的地方，大多数患者有较长就医史，各种各样的病历、检查资料和基因检测纸质报告，这些信息的产生过程难以质控和溯源，存在各种gap和盲端，同时患者对这些专业资料普遍缺乏理解和整理，造成很多资源的浪费。中国医疗仍面临效率偏低、缺乏秩序的问题。

规范化是提高基因检测的临床应用效率的必经之路。这些年，中国的医疗体制一直在改革，面临很大的挑战。这几年基因行业迅猛膨胀，各方涌入，同质竞争激烈，也存在滥竽充数的情况。水池平静一些才能分层，规范化需要从源头和基础做起，首先需要主管部门牵头，不断提高管理水平和效率，实事求是，持续推进；同时，需专业人士引领，术业有专攻；另一个重要的力量是需要行业中认真做事的人和机构建立联盟，连接相关方，行业自律，优胜劣汰。目前的“问题导向”在发展的初级阶段是正常的，但是如果持续缺乏改善，会给整个行业带来严重的负面影响。

基因科技飞速发展在推动医学和健康行业进步的同时，也产生了一些问题，炫技和缺乏诚信都会带来严重的不良后果。科技推动社会的进步，需要与人文结合，充分考量利与弊，建立共识与规则，制定相应的法律。人类是自然的一部分，必须怀有敬畏之心，不要上演现实版的《渔夫和金鱼的故事》。希望各方加强交流与合作，推动基因行业有序发展、医疗健康事业和社会的进步。

 7   医院建立医检部门质控体系；加强细分领域技术创新及转化。

姜艳芳

吉林大学第一医院基因诊断中心主任、国家卫健委临检中心专家

精准医疗是“分子水平的个性化医疗”，涵盖了疾病的预防、筛查、诊断、治疗及康复整个链条。精准诊断的发展仍有赖于技术突破、样本大数据积累。精准治疗则指的是靶向治疗，精准用药，开辟新药研发的蹊径。

NGS临床应用离不开医学检验部门自建检测方法（LDT），NGS检测所需仪器设备复杂，检测试剂通常需要根据不同检测方法需求配制，操作技术难度较大，对操作人员技术能力、结果解读水平要求高。临床医生是医疗机构最核心、最关键的资源，需经过较长期的学术积累和临床实践，方能形成成熟的精准诊治能力。短期内新进入者内难以具备较强的学术研究及临床操作能力，亦难以快速培养成熟的、高水平的医疗团队。因此建议有资质的医院建立完善的医学检验部门内质量控制体系，编写贯穿标本采集到结果解释全过程的规范化操作规程，以此来避免卫生资源的重复配置和浪费。

健康筛查市场前景广阔，但技术和成本仍有待突破。目前进行肿瘤易感基因等筛查的费用仍比较高昂，如果未来技术和成本更加亲民，基因测序有望像血、尿常规一样纳入常规检查。同时，通过健康筛查收集的数据信息，不仅能够用于疾病治疗，更可以用于疾病预防甚至预测。

液体活检较传统检测具有微创、实时、早期等优势，CTCs和ctDNA分别携带了肿瘤基因组的全部和部分信息，将在癌症早筛、临床疗效评估、用药指导(药敏及耐药检测)、术后复发及转移检测、新药研发及癌症转移研究等6大领域扩展应用，期待液态活检技术的突破和成本下降。未来仍需加强精准医疗细分领域的技术创新、临床转化，推动自主研制的基因检测仪器的使用和检测试剂的国产化应用，期待基因检测行业有序发展和企业的研发投入。

 编者：Candice  校对：Eric  审核：Mark

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