无创产前筛查的小玄机：胎儿DNA浓度 | 妇产科在线专访关永涛博士

关键词/NIPT 胎儿DNA浓度 

来源/“妇产科在线”公众号

十月怀胎是每一位女性从凡人到“天使”的升级。基因检测帮助每一位母亲有一个健康的宝宝，也是不断升级，从无创产前诊断到筛查，从NIPT到NIPT Plus。同时面临胎儿DNA浓度较低等情况怎么办？第四届中国母胎医学大会，我们邀请到优迅医学首席科学官（CSO）关永涛教授，聊一聊无创产前筛查其中的小玄机。

关永涛  教授

美国杜克大学/优迅医学

关永涛，优迅医学首席科学官（CSO），美国杜克大学教授，美国爱达荷大学数学系博士，统计遗传学家，十年以上生物信息分析及遗传统计学学习及工作经历。主要研究方向为通过统计学和算法的开发分析基因组学大数据。关教授领导其团队曾参与结构化的单倍型变异的模型、设计DNA测序分析计算工具、贝叶斯方法和它在遗传关联分析及haplotype变异的统计模型等重大项目。其带领研发团队自主研发的基于贝叶斯理论的NIPS新算法，发表于《Genetics in Medicine》，是近年来唯一NIPS方法学的重大革新类文章。

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纵观整个市场，业务涉及到NIPS的公司比比皆是，请问关老师，您认为NIPS与其他的产前筛查方式相比有什么区别？为什么会有如此高的热度呢？

关永涛教授：染色体遗传病是导致新生儿出生缺陷的重要因素，在NIPS上市前，如果在产检中发现胎儿颈部透明带（NT）和唐氏筛查这两项检查出现异常，需要进一步做羊水穿刺进行确诊。羊穿本身带有一定风险性，可能引起孕妇宫内感染导致流产。相较之下，NIPS仅需要采取孕妇静脉血，通过DNA测序和生物信息分析，便可得到胎儿的遗传信息，规避了风险。

如果胎儿NT和唐筛的结果是高危，我建议孕妇先做NIPS，因为前两者的统计功效远不如NIPS。如果NIPS也是高危，再做羊水穿刺。应该说，NIPS已经完美融入了当前的产检临床体系，同时具有无创、精准、安全、快速等优点，已经得到临床和大众的充分认可。

图，关永涛教授在第四届中国母胎医学大会作报告

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在您的报告中我们看到您一直称NIPS，与我们所习惯的NIPT有所区别，您为什么会习惯这样称这项技术呢？

关永涛教授：我们都知道NIPT是指 Non-invasive Prenatal  Testing，无创产前检测；而NIPS是 Non-invasive Prenatal  Screening，无创产前筛查。在这里我是想强调screening，也就是筛查。筛查不是也不能取代检测。检测，比如羊穿取了胎儿DNA跑芯片，直接检测胎儿DNA，最准；但取胎儿DNA是侵入性的。NIPS从孕妇外周血里提取的游离DNA多数来自母体，少数来自胎儿，来自胎儿的占比叫胎儿浓度。胎儿浓度过低时，NIPS的统计功效减弱。我们的数据显示有2-5%的孕妇胎儿浓度偏低或过低。胎儿浓度低就容易产生假阴和假阳。所以孕妇在收到阳性筛查结果后，必须要经过检测核实和遗传咨询才能决定是否终止妊娠。不能依据NIPS的筛查结果直接终止妊娠。

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前面您一直提到胎儿浓度，它对NIPS检测来说有什么重要的意义吗？

关永涛教授：胎儿浓度是指孕妇血液中胎儿的游离DNA的占比。NIPS的每个样品都是孕妇和胎儿游离DNA的混合物，准确定量胎儿浓度可以从三个方面提升NIPS的检测效能。

首先当胎儿浓度极小的时候，可以报告无结论(no-call)，直接建议患者去进行产前诊断，从而降低假阳性几率。

第二点是准确定量胎儿浓度可以使诸如克氏综合征、特纳综合征，和XYY综合征等性染色体非整倍性疾病更容易被检出。

第三，胎儿浓度加入贝叶斯模型后将大大提升NIPS效能。常规的Z检验只能推断染色体含量与零假设的差异，而引入胎儿浓度，我们能得到“准确”的备择假设。换言之，对于假定的三体，或者微缺失、微重复，我们知道染色体剂量的期望值，可以更准确的判别胎儿DNA是否异常。

所以说准确估算胎儿浓度对NIPS检测来说是非常必要的。实际上，美国ACMG建议胎儿浓度在筛查报告上要清晰可见。

图，北京优迅医学检验实验室有限公司

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据我们所知，一些孕妇在进行NIPS检测时会由于没有获得结论而被医生要求再次取血，您如何看待这种做法呢？

关永涛教授：显示无结论的时候，最好先分析一下是什么原因导致的。基于目前的数据我认为，如果“无结论”是由于胎儿浓度过低造成的话，不建议孕妇在短期内进行二次抽血重检。现在行业上普遍会要求孕妇进行二次取血重检，但这忽略了胎儿浓度的一个变化规律：在孕20周前，胎儿浓度每周增加一般不超过千分之一，隔周重复采血不会有很大差异。

当然，如果是由于试剂问题、样本溶血或其他非检测因素影响导致的胎儿浓度低的话，隔周二次采血重做是没有问题的。

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在您的报告中展示了优迅公司许多近期的成果，那么这些成果对临床有哪些提示呢？或者说您对临床医生有什么建议吗？

关永涛教授：首先我们希望临床医生可以意识到，准确知晓胎儿浓度是非常重要的，可以帮助他们进行临床判断。胎儿浓度高，PPV（阳性预测值）和NPV（阴性预测值）都会高，筛查结果更可信。

第二就是我刚才提到过的，NIPS是一种筛查，临床医生和孕妇应该接受假阴性和假阳性都是不可避免的。选择测序深度高的产品是降低假阴假阳的关键。

第三个我重申测度深度越高，筛查的准确性就越高。所以我们建议孕妇去做NIPS Plus，因为它的测序深度要比NIPS高很多。

另外我们希望孕妇和临床医生接受“no-call”这种合理的结果。对于由于胎儿浓度过低导致的“no-call”，应该建议孕妇去做羊穿，因为研究发现胎儿浓度过低往往伴随着更高的染色体三体的风险。

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上面我们与关老师聊了很多关于NIPS的话题，也听您提到了NIPS Plus。优迅医学去年推出的优馨安^®NIPS Plus无创产前基因检测一经上市便引起了众多关注，它与市面上其他的NIPS产品相比，有哪些独特之处呢？

关永涛教授：虽说NIPS已经是一个相对比较成熟的技术了，但是优迅一直以来仍很重视NIPS的研发工作。2016年，我们参加了科技部“十三五”出生缺陷相关的重点研发计划，在那之后不断努力提升产品，直到去年优馨安^®NIPS Plus无创产前基因检测上市。

相较于其他产品，NIPS Plus在算法和检测范围上都有所升级。现在的NIPS产品普遍都采用主流的Z检验方法，检测结果会有灰区尴尬。2017年，我们提出了一种通过性染色体作为胎儿DNA浓度先验计算贝叶斯因子的方法，显著的提高了NIPS算法水平。经过两年的研发，我们开发了一种通过常染色体数据直接定量胎儿浓度的方法，突破了单个女胎样本的胎儿浓度无法用性染色体得到的局限。知道胎儿浓度可以大幅度地提高NIPS Plus的统计功效，极大降低假阴假阳。

除此之外，在检测范围、测序深度等方面，NIPS Plus也有所提升，是目前最全面的NIPS微缺失/微重复筛查产品。特别值得一提的是，NIPS Plus是目前国内产前筛查领域中第一个重点关注胎儿智力障碍相关区域的检测。

图，优馨安®NIPS Plus无创产前基因检测产品

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从您的介绍来看，优馨安^®NIPS Plus无创产前基因检测可以准确检测小片段的染色体异常疾病，这算是一个比较亮眼的突破。最后问一个孕妈妈会比较关注的问题吧，如果经过NIPS Plus检测发现结果呈阳性，一般我们会建议她们怎么做呢？

关永涛教授：如果检测结果呈阳性的话，我们建议孕妇一定去做羊穿进行验证，不能不做验证直接终止妊娠。我在这里再次强力推荐我们公司的NIPS Plus，因为测序深度高，又有辅助白细胞测序帮助胎儿浓度定量，对于染色体三倍体，NIPS Plus的统计功效比NIPS要高出很多，同时又能检出更多的智力障碍相关的微缺微重。这个其实之前我们公司是有一些相关案例的。比如说去年7月，我们的优馨安^®NIPS Plus检出了一位孕妇怀有的胎儿在智力缺陷相关区域中存在高风险，也就是说胎儿出生后会有智力障碍，后来通过临床羊水芯片验证，证实我们的筛查正确。孕妇在医生的建议下选择了引产。可以设想，如果当时这个孕妇只是选择了普通的NIPS而不是NIPS Plus，那么这个宝宝的出生会给社会和家庭带来巨大的困扰及伤痛。

  编辑/Nicole    审核/Mark