癌症及罕见病患者如何从基因组计划获益？Genomics England给我们的启示

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关键词/基因组计划  癌症 罕见病

基因组计划如何帮助癌症及罕见病患者？主导英国10万人基因组计划的Genomics England最近召开的会议中，科学家提到了最新研究微生物组可能用于癌症筛查、全基因组帮助疾病分型、测序计划帮助医疗控费、新药研发得益于基因分析从而提高成功率等等。基因慧与您分享如下。

图：Genomics England和10万人基因组计划（来源/互联网）

微生物组用于癌症筛查的潜在可能性

在肉类消费量较高的国家中，无论人们的遗传背景如何，大肠癌的发病率均显著较高。微生物组是肠道中细菌的生态系统，不同的饮食会改变微生物组的组成，而微生物组组成的变化与多种疾病有关。近年来，微生物组在结肠直肠癌的发生和发展中的重要性已得到越来越多的认识。 

利兹大学的亨利·伍德（Henry Wood）博士在演讲中讲述了如何使用100,000人基因组计划的数据来研究结直肠肿瘤样本中的细菌微生物组。伍德博士从大肠癌肿瘤中提取DNA，并去除人类DNA后，剩余的DNA就是细菌，可通过参考微生物基因组来确定其丰度和种类。 

亨利·伍德博士通过实验发现与转移性肿瘤相比，原发性肿瘤表现出更高的细菌丰度。当来自原发性肿瘤的癌细胞在体内其他部位迁移形成新的肿瘤时，就会形成转移性肿瘤。肠道里不同部位的物种分布是不同的，包括BRAF（原癌基因）在内的遗传突变和微卫星不稳定性（遗传超变异性）也影响了物种组成。 

亨利·伍德博士谈道，“这个结果可能意味着细菌的生长直接导致癌症，或者在细菌的肉类代谢过程中，致癌物是副产物”。

通过亨利·伍德博士的发现以及其他报道的相关成果，可能给患者提供了一种有意思的临床治疗途径，即，粪便移植或饮食变化可能是某些类型癌症的可行治疗方法。 如果可以在某些细菌种类和癌症进展之间找到联系，那么微生物组将成为一种可行的癌症筛查技术。

通过全基因组分析帮助癌症患者分型

牛津大学的凯蒂·里杜特（Katie Ridout）博士分享了她是如何使用100,000人基因组计划的数据将慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者分为四个不同的风险组。这些发现可以确保CLL患者按照其疾病亚型进行最佳临床试验。 

而个性化的癌症治疗药物模型，正是基于癌症亚型，确保患者获得针对性的、最有效的治疗。

凯蒂·里杜特博士从488名CLL患者中收集了肿瘤和胚系遗传样品。用全基因组测序鉴定可能影响疾病预后的遗传标记，包括突变负担，拷贝数突变和端粒长度。用“非负矩阵分解(non-negative matrix factorisation)——一种数学模型——来根据患者的疾病基因组概况将其分为四类。由于同一组患者对他们的疾病具有相似的预后预测，识别患者风险可用于指导治疗决策。 

凯蒂·里杜特博士解释说，如果已知癌症的遗传特征，那么该矩阵模型可以适用于对不同癌症的患者进行分层。

10万人基因组计划的参与者要求获得次要发现

100,000人基因组计划的所有参与者都患有可能的罕见遗传病或癌症。对于罕见病患者，使用全基因组测序可提供诊断并调查其疾病的遗传基础。但是，除了提供对罕见疾病的诊断外，测序有时还会发现其他与健康相关的见解。这些可能包括发现患者会增加他们的癌症风险或使他们容易患高胆固醇的变异。 

伦敦大学学院的萨斯基亚·桑德森（Saskia Sanderson）介绍她的研究时提出了一个问题，是否要将调查所得的这些次要发现传达给100,000个基因组计划的参与者，又如何传达。她主持了该问题的主要利益相关者的研讨会，包括患者、医疗保健专业人员、政策制定者和研究人员，收集次要发现的挑战和机遇的想法和见解的相关报告。 

100,000个基因组计划的许多患者参与者表示，无论结果如何，他们都希望将次要发现反馈给他们。但是，他们表示在加入该项目之前，并未被明确告知有次要发现的可能性，这引起了对患者知情同意的担忧。临床医生说，在不了解家族病史的情况下很难解释发现继发性变体的风险，因此必须遵循最佳实践程序，向患者准确呈现风险水平。该研究强调了让患者参与大规模基因研究项目的重要性。

测序技术为罕见病等医疗服务的成本节省

为了支持将基因组测序服务实施到NHS等医疗保健提供者中，必须评估此类措施的成本效益。100,000人基因组计划包含大量患有罕见遗传疾病的患者，他们常常为了获得诊断而进行了长时间的努力。在此期间，罕见病患者可能需要紧急护理，多次看医生或者没有长期益处的药物，而这一切都需要花费大量的医疗服务费用。因此，尽管对罕见病患者进行测序的成本非常高，但是缩短诊断时间可以弥补医疗成本。 

牛津大学的詹姆斯·布坎南（James Buchanan）博士在演讲中介绍了如何计算100,000人基因组计划中的罕见病患者的医疗费用，他预估使用测序技术进行早期诊断可以为医疗服务带来的节省。 鉴于NHS的预算已经非常紧张，因此必须以最有效的方式将基因组测序技术应用于医疗保健服务，从而让患者无需支付天文数字的医疗费用，这一点非常重要。

精准医学的最大瓶颈是可用疗法有限

哥伦比亚大学的戴维·戈德斯坦（David Goldstein）介绍了他所领导或参与的精准医学工作。他认为，阻碍了精准医学发展的治疗性僵局显得十分严峻。正如他所说，“我们在患者身上找到4000个已知基因中的一个（疾病关联）基因，基因中的一个突变就会导致孟德尔疾病。但我们有多少种有效的治疗方法呢？不用谈几百个，大概在十的数量级上。”

基因组学为新药研发的危机提供了解决方案

关于上述学者的观点，UCB的遗传主管西亚拉·旺杰利（Ciara Vangjeli）恰巧做了回应，他告诫医药从业者，制药行业正处于危机之中。但如果您的新药计划中有支持人类遗传学的证据，那么您的药物成功的可能性会提高到两倍。

参考资料： 

1)http://www.frontlinegenomics.com/news/28102/research-highlights-from-the-genomics-england-conference/ 

2)http://www.frontlinegenomics.com/news/28092/key-takeaways-from-genomics-england-research-conference/ 

3)https://www.ukbiobank.ac.uk/2019/07/whole-genome-imputation-of-uk-biobank-participants-in-partnership-with-genomics-england/

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