复旦大学联合研究团队搭建脑胶质瘤“代谢边界”的手术导航系统

癌细胞脑内浸润性生长导致肿瘤边界难以准确定位是脑胶质瘤高死亡率、高复发率的主要原因。癌细胞高水平葡萄糖酵解导致细胞外液酸化是几乎所有固体肿瘤的典型特征。组织外液酸化与恶性程度之间具有时空相关性。此外，微环境酸化在肿瘤细胞的干性维持、表型筛选、浸润侵袭和免疫逃避等过程中均发挥重要作用。因此，术中可视化肿瘤代谢酸化边界为胶质瘤完整切除提供了新思路。

近日，复旦大学药学院、类脑智能科学与技术研究院、信息科学与技术学院以及附属华山医院神经外科联合研究团队构建了一类基于表面增强拉曼散射（SERS）技术的胶质瘤手术导航原理验证系统。

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该系统由自主研制的pH响应SERS芯片，手持式拉曼光谱仪以及拉曼光谱深度学习系统组成（图1）。该工作提出了水滴辅助组织取样技术，能够将手术切面可疑组织表面代谢物无损地转移到SERS芯片上。还提出了报告分子诱导表面增强拉曼共振效应新原理。实现了微量液滴样本pH值的快速测定。自主构建的深度学习模型自动分析样本拉曼光谱并准确、快速地测定样品pH值。该智能SERS系统导航可在6分钟内对64个组织位点（约1 cm2）pH进行测量，并通过绘制组织pH分布图定位“酸性代谢边界”。与临床手术导航技术相比，基于“酸化边界”的手术导航策略显著提高大鼠胶质瘤模型存活率，延缓了肿瘤复发速度。此外，通过5例病人胶质瘤组织样本分析，也发现了酸化与恶性程度之间的相关性，揭示了“代谢边界”手术导航策略临床转化的可行性。

图1. 智能拉曼手术导航系统示意图

该系统由自主研制的SERS芯片，手持式拉曼光谱仪以及深度学习模型组成。提出了水滴辅助组织取样技术，将可疑组织区域代谢物无损地转移到SERS芯片上。拉曼光谱仪采集SERS芯片上拉曼信号并通过深度学习模型测定样本酸度并描绘手术切面pH分布图。

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该工作以《智能拉曼导航系统术中划定酸化区域引导脑肿瘤切除》（Intelligent SERS Navigation System Guiding Brain Tumor Surgery by Intraoperatively Delineating the Metabolic Acidosis）为题作为封面文章在线发表于《先进科学》（Advanced Science）杂志（图2）。

该手术导航系统能够在术中快速定位胶质瘤浸润区域，改善胶质瘤患者的手术预后。此外，该技术无需注射外源性探针，有望加快临床转化应用速度。

图2. “智能拉曼导航系统术中划定酸化区域引导脑肿瘤切除”被选为《先进科学》封面文章

复旦大学药学院博士生金子义、华山医院主治医师岳琪、博士生段文佳以及复旦大学电子工程系硕士生隋安是该论文的共同第一作者。华山医院神经外科毛颖教授、电子工程系余锦华教授、类脑智能科学与技术研究院张孝勇青年研究员以及复旦大学药学院李聪教授为论文的共同通讯作者。

本工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金委国家杰出青年基金，上海市脑与类脑智能基础转化应用研究市级科技重大专项，上海市科学技术委员会和复旦大学双一流项目的支持。

自2018年以来，依托上海市脑与类脑智能基础转化应用研究市级重大专项，类脑智能科学与技术研究院张孝勇青年研究员、药学院李聪教授与华山医院毛颖教授团队，围绕临床胶质瘤边界可视化的难题，利用先进的磁共振成像技术，联合攻关，交叉创新，发表了一系列重要成果，相关论文刊登在ACS Applied Materials & Interfaces（2019），Chemical Science（2020）， Magnetic Resonance in Medicine（2021）， Frontiers in Oncology（2021）, 以及Advanced Science （2022）等权威期刊。

相关论文：

1. Ziyi Jin#, Qi Yue#, Wenjia Duan#, An Sui, Botao Zhao, Yinhui Deng, Yuting Zhai, Yuwen Zhang, Tao Sun, Guang-Ping Zhang, Limei Han, Ying Mao*, Jinhua Yu*, Xiao-Yong Zhang*, Cong Li*. Intelligent SERS Navigation System Guiding Brain Tumor Surgery by Intraoperatively Delineating the Metabolic Acidosis. Advanced Science. 2022 Jan 12; e2104935.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104935

2. Zhang, Xiao-Yong; Zhai, Yuting; Jin, Ziyi; Li, Cong; Sun, Philip Zhe; Wu, Yin. Preliminary demonstration of in vivo quasi-steady-state CEST postprocessing-Correction of saturation time and relaxation delay for robust quantification of tumor MT and APT effects. Magn Reson Med, 2021 Aug;86(2):943-953. doi: 10.1002/mrm.28764.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mrm.28764

3. Botao Zhao,Yan Ren, Ziqi Yu, Jinhua Yu, Tingying Peng, Xiao-Yong Zhang*. AUCseg: An Automatically Unsupervised Clustering Toolbox for 3D-Segmentation of High-Grade Gliomas in Multi-Parametric MR Images. Frontiers in Oncology. 14 June 2021.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.679952/full

4. Duan Wenjia #; Yue Qi #; Liu Ying #; Zhang Yunfei; Guo Qinghua; Wang Cong; Yin Shujie; Fan Dandan; Xu Wenjing; Zhuang Jiexian; Gong Jiachao; Li Xinwei; Huang Ruimin; Chen Liang; Aime Silvio; Wang Zhongliang; Feng Jianfeng; Mao Ying *; Zhang Xiao-Yong *; Li Cong *. A pH ratiometrically responsive surface enhanced resonance Raman scattering probe for tumor acidic margin delineation and image-guided surgery. Chemical Science, 2020,11, 4397-4402.

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/sc/d0sc00844c

5. Han, Limei#; Duan, Wenjia#; Li, Xinwei; Wang, Cong; Jin, Ziyi; Zhai, Yuting; Cao, Chong; Chen, Luo; Xu, Wenjing; Liu, Ying; Bi, Yong-Yan; Feng, Jianfeng; Mao, Ying; Yue, Qi*; Zhang, Xiao-Yong*; Li, Cong*.  Surface-enhanced resonance Raman scattering guided brain tumor surgery showing prognostic benefit in rat models. ACS Appl. Mater. Interfaces 2019 11 (17), 15241-15250.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b00227

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104935

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