干细胞治疗成果里程碑——全身皮肤再生，堪称现代版「画皮」！

编辑、整理： 暖手

科学家借助于转基因干细胞，成功挽救一名患有毁灭性皮肤病的小男孩，使其拥有全新的皮肤。这也是继延长1型脊髓性肌萎缩症（SMA1）患儿生命之后，罕见病领域又传出一条好消息。相关研究成果于11月8日在线发表在《Nature》期刊。

科学家们培养出的新表皮（图片来源：CMR UNIMORE）

“我们不得不做一些颠覆性地尝试，因为孩子快不行了。” 意大利摩德纳大学的干细胞生物学家、医生Michele De Luca回忆当时的情景时还有些无奈。

但是到今年，已经是这位幸运儿接受治疗后的第二年，医生诊断他恢复得很好，已经不需要任何药物治疗。现在，他已经重返学校，甚至于能够踢足球。

在德国鲁尔山谷, 一个九岁的男孩正在尽情享受他的童年：踢足球, 和朋友开玩笑, 去上学。但你想不到的是就在两年前, 他还被关在医院病床上, 由于一种罕见而残酷的遗传性皮肤病而濒临死亡。

2015年6月，这位7岁的男孩因为一种罕见且无法治愈的皮肤病——大疱性表皮松解（EB），四肢、背部及其他身体部位的皮肤都泛发水疱、脱落。当失去约60%的表层皮肤后，医生为避免他进一步的痛苦诱导其进入昏迷状态。德国鲁尔大学儿童医院曾尝试给其移植其父亲以及其他捐赠者的皮肤，但是都失败了。

大疱性表皮松解源于基因突变。这些基因负责编码构成外层皮肤、表皮及其下组织的重要蛋白质。一旦发生缺陷，即便轻微损伤也会造成皮肤形成水疱，造成慢性感染。一些致命型EB发病于婴儿时期，一些凶险类型会引发皮肤癌。

目前唯一的治疗手段包括每天痛苦的药膏涂抹、防止继发性感染。每年，患者的绷带费用就高达10万美金。“他们就像烧伤患者。”斯坦福大学的皮肤科医生Peter Marinkovich如此描述。

来自意大利摩德纳大学的Michele De Luca等人为此研发了一种将干细胞技术与基因治疗相结合的方法，利用男孩身体上无大疱区域的皮肤细胞，培养原代角化细胞，然后通过逆转录病毒载体对其进行基因改造，抑制LAMB3基因的非突变形式，希望能重建皮肤。  Michele De Luca在上个世界80年代曾求学于皮肤再生先驱，学习如何从烧伤患者的细胞中培养生长小片皮肤，进行移植。在目前这一研究中，他扩展了之前的技术，通过结合新的遗传和干细胞技术，研发出了从人类皮肤中生成干细胞, 取代了致病基因, 并在实验室中培养生长健康皮肤的方法。  2015年，De Luca研究组的一项技术被用于干细胞疗法上, 产生了世界上第一个商业化的干细胞疗法：Holoclar（用于眼角膜的治疗）。

为挽救小男孩的生命，Michele De Luca第一次扩大了修复范围。他们从小男孩尚且正常的皮肤上采集一小块（邮票大小），包括其中的干细胞。在实验室，以携带有所需正常基因LAMB3的逆转录病毒感染皮肤细胞。接着，以培养烧伤患者皮肤一样的方法在体外获得正常表皮（接近于一平方米）。最后，将这些新皮肤移植至患者的手臂、腿、背部以及胸口。

10天后，新皮肤已经开始再生。6个月之后，男孩回到了学校，在接下来的21个月里，再生的表皮紧密地附着在下层真皮上，甚至在受到诱导发生机械应力作用后也能正常愈合，没有形成大疱，男孩甚至开始想同学炫耀他的“新皮肤 ”。 “他又回归正常的生活。”一名德国医生Tobias Rothoeft表示，“这是我们的共同期望。”

这项临床突破性进展基于此前几十年的基础研究，在这名男孩治疗后的这数月随访收集到的临床数据也有助于促进基础科学家们对人类皮肤生物学的重大理解，比如表皮的正常再生仅由少数能自我更新的干细胞克隆指导完成，这些细胞能自我更新，生成祖细胞补充终末分化的角化细胞。

表皮干细胞holoclones（粉色标记）负责新皮肤的再生，而其他移植细胞会随着时间而消失。（图片来源：Nature）

但是，这种方法目前不适用于更严重的情况，即患者伴随有复杂的并发症，例如肺部出现水疱。Marinkovich表示，很多患者活不过2岁，但是对婴儿进行类似的治疗风险更大。德国Hospital Erlangen大学的Holm Schneider博士强调说，一些重症患者可能会因为携带额外基因的皮肤产生严重的副作用，因为免疫系统会攻击、摧毁这些外源基因。

究其根本来说，高度个性化定制的治疗方法可能只能适用于某一类群的病人，这项研究针对的就是一位患者的治疗，但这是一个典型的“站在巨人肩膀上”的例子，因为之前研究（2006年）的长期随访, 以及平行研究也为这项研究的成功铺平了道路。  这项工作既是技术上的成就, 也是如何进行转化医学的一个典范。整个研究过程包括了基础科学家，诊所临床医师，他们在许多层面上的无缝合作促使了这项重要成果的诞生，也许之后其它疾病的实验室可以采取类似的方式，希望未来能有更多的基础成果转化到临床上，为患者带来福音。

参考资料：

1.Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, et al. Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells[J]. Nature medicine, 2006, 12(12): 1397-1402.

2.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24487.html

3.http://www.debra.org/research-trials

4.https://www.theatlantic.com/science/archive/2017/11/epidermolysis-bullosa-new-skin/545291/

5.Gallico III G G, O'Connor N E, Compton C C, et al. Permanent coverage of large burn wounds with autologous cultured human epithelium[J]. New England Journal of Medicine, 1984, 311(7): 448-451.

6.http://www.sciencemag.org/news/2017/11/boy-rare-disease-gets-new-skin-thanks-gene-corrected-stem-cells

7.Siprashvili Z, Nguyen N T, Gorell E S, et al. Safety and wound outcomes following genetically corrected autologous epidermal grafts in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa[J]. Jama, 2016, 316(17): 1808-1817.

本文整理自：生物通、生物探索、奇点网，感谢他们的精彩分享。

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