不同来源间充质干细胞治疗糖尿病---脐带篇
撰稿人：小慧
编辑耗时：180分钟
众所周知，糖尿病是一种慢性全身性免疫代谢性疾病，是胰岛β细胞功能下降或胰岛素抵抗所致胰岛素分泌不足引起的疾病。在临床上，糖尿病分为1型和2型，1型患者要依赖胰岛素治疗，30%的2型患者后期也需要依赖胰岛素治疗。因此，最大程度挽救和恢复胰岛功能，是最关键的问题。传统的控制饮食、加强运动、注射胰岛素等方法，效果都较为短暂，有的还会产生一些并发症。
目前的抗糖尿病药物并没有针对糖尿病发病的关键环节，只能解除或缓解症状，延缓疾病进展，不能从根本上缓解和治愈该疾病。究竟有没有一种能够逆转糖尿病的治疗办法？
经过深入研究和实践，将干细胞移植这一国际先进技术运用到糖尿病的治疗上，成为新的干预策略，正确了解、正确认识这一技术十分重要。
而间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因为其来源充足和良好的免疫调节功能，似乎能够为糖尿病的治疗提供帮助。 MSCs可以从骨髓、脐带、脂肪、脐血、胎盘、外周血、脂肪中发现，不同来源的MSCs具有的特性不尽一致，也并不是各种来源的MSCs均可分化为胰岛素分泌细胞且用于治疗糖尿病。为此，本公号将陆续整理推出，关于不同来源间充质干细胞用于治疗糖尿病临床研究的部分实例，仅供参考。
本期咱先从在临床研究应用广泛被关注的脐带间充质干细胞说起
脐带间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，具有较高的分化潜能，可向多个方向进行分化。它在骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、内皮和心肌等组织工程方面具有广阔的临床应用前景。有研究报道从人脐带中分离出MSCs，且细胞含量、增殖能力优于骨髓MSCs，免疫原性比骨髓MSCs低 ，并且具有取材方便，无伦理学争议等优点，因此越来越受到研究工作者们的关注。
两项临床研究统计结果提示治疗成效整体积极：
①脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病远期疗效观察
青岛大学附属医院内分泌科于2010年10月至2011年10月成功开展了3例异体人脐带MSCs静脉输注治疗1型糖尿病，取得了较为满意的临床效果，报道如下：
患者1，女性，23岁，因发现血糖高1年余于2010年10月22日以1型糖尿病入本院。患者既往健康，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.13 U kg-1d-1，体重指数23.51 kg/m2，腰臀比0.74。HbA1C 9.3%，平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)3.9，空腹C肽1.78 ng/ml，0.5h C肽2.53 ng/ml，1h C肽3.46 ng/ml，2h C肽3.58 ng/ml，C肽曲线下面积6.10 ng·ml－1·h，胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA、尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。眼底检查、血管超声、肌电图均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数细胞数4×105/kg，输注后无明显不适。之后皮下注射胰岛素用量逐渐减少，至干细胞治疗后3个月停用胰岛素。2012年顺利妊娠、分娩1名健康女婴，妊娠期间及分娩前后血糖平稳，未应用胰岛素治疗。2014年血糖再次升高，开始小剂量胰岛素治疗。干细胞治疗后4.5年复查见，患者胰岛素用量0.16U kg-1d-1，HbA1C 5.7%，MAGE 4.1，空腹C肽1.75 ng/ml，0.5h C肽2.47ng/ml，1h C肽3.39ng/ml，2h C肽3.57 ng/ml，C肽曲线下面积6.00 ng·ml-1h。余指标较前无明显变化。无糖尿病并发症出现。
患者2，男性，39岁，因体重下降3个多月，口干、多饮半个多月，于2011年10月28日以LADA入本院。患者既往健康，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.23U kg-1d-1，体重指数24.22kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 6.5%，MAGE 3.7，空腹C肽1.18 ng/ml，0.5hC肽1.80 ng/ml，1h C肽3.42 ng/ml，2h C肽4.86ng/ml，C肽曲线下面积6.19 ng·ml-1h，胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA均为阳性。尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。患者无明显肢端麻木、疼痛、冷感等自觉症状，肌电图示神经源性损害(轻度)，考虑为早期糖尿病性周围神经病变。眼底检查、血管超声均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数4×105/kg，输注后无明显不适。之后皮下注射胰岛素用量逐渐减少，干细胞治疗后3个月停用胰岛素。2013年血糖再次升高，开始小剂量胰岛素治疗。干细胞治疗后3年复查见，患者胰岛素用量0.06U kg-1d-1，HbA1C 5.5%，MAGE3.6，空腹C肽2.20 ng/ml，0.5hC肽1.94ng/ml，1hC肽4.01 ng/ml，2h C肽5.42ng/ml，C肽曲线下面积7.24ng ml-1h。胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA均转为阴性。患者仍无明显肢端麻木、疼痛、冷感等自觉症状，复查肌电图恢复正常。余指标较前无明显变化，无其他糖尿病并发症出现。
患者3，男性，55岁，因发现血糖升高20余年，伴视物模糊6年于2011年11月6日以1型糖尿病、糖尿病性视网膜病变入本院。患者既往高血压病病史19年，冠心病病史10年，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.33U kg-1d-1，体重指数26.22 kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 8.6%，MAGE 10.9，空腹C肽<0.01 ng/ml，0.5h C肽<0.01 ng/ml，1h C肽<0.01 ng/ml，2h C肽<0.01 ng/ml，C肽曲线下面积<0.02 ngml-1h，胰岛相关自身抗体(GAD、IAA、ICA)、尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。眼底检查见视网膜明显渗出，血管超声、肌电图均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数4×105/kg，输注后无明显不适。干细胞治疗后4年复查见，患者血压平稳，无胸闷、胸痛，胰岛素用量0.31U kg-1d-1，HbA1C 6.0%，MAGE 5.4，空腹C肽<0.01 ng/ml，0.5 h C肽<0.01 ng/ml，1h C肽<0.01 ng/ml，2h C肽<0.01 ng/ml，C肽曲线下面积<0.02ng ml-1h。眼底检查见视网膜渗出明显减轻。余指标较前无明显变化，无其他糖尿病并发症出现。
本研究中病例1、病例2均在糖尿病发病1年左右行干细胞治疗，达到明显的保护残存胰岛功能、减少胰岛素用量、预防并发症的效果。病例3接受干细胞治疗时病史已达16年，血糖波动幅度大，胰岛功能已接近丧失，已出现明显的糖尿病性视网膜病变，其进行干细胞治疗后胰岛功能无明显改善考虑与给予干细胞治疗时的病史过长有关。这也提示干细胞治疗应及早进行，以期获得最大程度的对残存胰岛功能的保护。
②脐带间充质干细胞移植治疗2型糖尿病的疗效观察
30例患者均为2011年2月至2011年12月武警总医院住院的2型糖尿病患者，其中男18例，女12例，平均年龄为(40±5)岁，糖尿病病程平均为(5±2)年。
这些2型糖尿病患者经脐带间充质干细胞治疗三个月后，糖化血红蛋白由(8.07±1.02)%降低至(6.90±1.10)%;空腹C肽和餐后2h的C肽由(1.27±0.81)pmol/L和(3.43±2.03)pmol/L升高为(2.01±1.35)pmol/L和(4.16±2.23)pmol/L;空腹血糖和餐后2h血糖从移植前的(8.54±2.61)mmol/L和(13.70±3.20)mmol/L降低为(7.13±1.81)mmol/L和(10.30±2.71)mmol/L,所有使用胰岛素治疗的21例患者中,胰岛素减量超过50%的为11例,有1例完全停用胰岛素,其余9例患者均有不同程度的减少;
采用口服药治疗的9例患者中，口服药减量50%以上的为6例，其余3例口服剂量不变，术后血糖出现波动现象，但整体呈下降趋势。经随访及复诊检查，30例患者治疗后均无出现副作用，本研究结果阐明脐带间充质干细胞移植3个月后，能够改善患者的HbAlc水平，促进内源性胰岛素分泌的增加，明显降低了空腹和餐后血糖，脐带间充质干细胞治疗糖尿病，是一种安全有效的治疗方法。
③静脉回输脐带间充质干细胞对II型糖尿病的长期治疗效果和安全性研究
2016年7月，山东青岛大学附属医院干细胞研究中心发表在《EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 》的一项关于脐带间充质干细胞可以改善II型糖尿病的研究中表明：输注脐带间充质干细胞能够有效控制II型糖尿病患者的血糖水平。
此项研究收集61名根据临床标准诊断为2型糖尿病的患者，包括33名男性和28名女性，年龄在42-63岁之间，随机分为两组： 1组为实验组：基础治疗+脐带间充质干细胞静脉输注两次，每次间隔四周 ；2组为对照组：基础治疗+生理盐水，每次间隔四周。在36个月的随访期间，与注射生理盐水组相比，回输脐带间充质干细胞组的空腹血糖水平、餐后血糖水平、糖化血红蛋白等评估胰岛细胞功能的指标改善， 2型糖尿病并发症的发生率降低；实验组和对照组均无急性或慢性不良反应。
结果显示降低了II型糖尿病患者对胰岛素和口服降糖药的需求，并且改善胰岛β细胞的功能并减少糖尿病并发症的发生，说明脐带间充质干细胞对II型糖尿病安全有效。虽然确切的作用机制尚未阐明，但利用脐带间充质干细胞辅助II型糖尿病的治疗将得到更好的治疗效果，为II型糖尿病的治疗提供一种选择。
参考文献：略
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