干细胞治疗关节炎最全总结
编辑 / 暖手同学
撰文 / 段子手
耗时 / 240分钟
内容来源参考 / 国外期刊及网络整理
细胞王国 编者按//
关节炎俨然已是现代人的通病，以膝关节炎为例，青春期软骨厚度为2.5公分，随着年龄增长、使用频繁而逐渐变薄，到55岁时一般只剩下0.5公分，若有外伤或长年负重者，软骨可能更薄，甚至有破裂、骨刺的产生。
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目前关节炎的主要治疗方法是减少关节的负重和过度的大幅度活动，以延缓病变的进程。肥胖患者应减轻体重，减少关节的负荷。膝关节病变严重时可用拐杖或手杖，以求减轻关节的负担。药物治疗目前没有很好的办法，软骨保护剂如硫酸氨基葡萄糖，还有控制炎症的双醋瑞因等，可以试用，但疗效均不太肯定。对晚期病例，出现关节畸形及关节功能障碍者，需要在骨科进行手术治疗。总体上讲目前临床上尚没有很好的治疗方法。
随着干细胞研究的深入以及生物工程技术的普遍应用，越来越多的研究者在探索这些技术方法在骨关节炎治疗领域中的应用可行性，通过基础研究和临床试验，试图找到修复关节软骨、恢复关节结构和功能的方法。这些方法也逐渐展现出较为乐观的应用前景。
小编以“arthritis（关节炎）”和“stem cells (干细胞)”为关键词在美国国立卫生研究院注册的关节炎干细胞临床治疗研究已经有85项之多，其中一部分已经完成了临床研究试验，以及安全性和有效性的初步评价。以地区来看，东亚、中亚和北美地区是干细胞临床治疗研究的主要地区。
由于间充质干细胞具有多向分化潜能和高增殖特性，取材容易，组织相容性好，表型稳定等优点，还能够分泌大量生长因子和免疫调节因子促进组织自身修复的同时，抑制炎症和自身免疫细胞的攻击。所以因其抗炎、抗免疫特性，因此间充质干细胞是可用于关节软骨细胞治疗来源的另一选择。
小编通过进一步查阅这些临床研究注册文件，32项骨髓间充质干细胞临床治疗研究中，我们发现欧美（13项）和中东及其他地区（18项）在关节炎干细胞治疗中多倾向于应用骨髓间充质干细胞，这其中包括大名鼎鼎的美国梅奥诊所（注册号为NCT03271229）。21项脂肪间充质干细胞临床治疗研究中，欧美占了将近一半（10项），其中包括较有名气的美国斯坦福大学2项（ NCT03014401、NCT03467919），日本武田制药在西班牙开展的1项（NCT01663116该项也是异体干细胞治疗）；中国和韩国地区各4项。14项脐带来源间充质干细胞治疗关节炎临床研究中，主要以中国为主（10项）、韩国1项、其他国家3项，而欧美则没有使用脐带来源的间充质干细胞治疗关节炎的临床研究。
那么干细胞治疗关节炎疗效如何？
2013年，中国学者应用脐带间充质干细胞静脉回输入（4x107每次）结合抗类风湿药物治疗类风湿关节炎，发现脐带间充质干细胞回输没有导致明显的并发症，且脐带间充质干细胞回输患者血液中调节性T细胞比例明显升高，并且一次治疗效果可以持续3~6个月[2]。该研究肯定了干细胞治疗的安全性及对于全身免疫调节的作用，但是治疗后受累关节组织炎症有无得到控制及骨和软骨损伤的修复程度没有持续报道。
2014年，韩国学者分别将1.0x107、5.0x107、1.0x108脂肪来源间充质干细胞关节腔内注射治疗骨关节病，随访半年后发现，关节腔内干细胞注射不会导致明显副反应，并且能够观察到明显的软骨再生[3]。
左侧未治疗前可见白色软骨缺损，黄色软骨下骨暴露，右侧为治疗后6个月。
同种异体脂肪间充质干细胞（Cx611）静脉回输治疗141例类风湿关节炎的多中心、随机、对照、单盲的研究结果显示，异体脂肪间充质干细胞治疗是安全的[4]。2018年，国际细胞治疗协会主办刊物《细胞治疗》（《Cytotherapy》）报道了应用自体骨髓间充质干细胞关节腔内注射，治疗30个类风湿关节炎患者随机、三盲、安慰剂对照的临床1期和2期研究，研究结果显示骨关节炎指数下降明显，关节僵硬和疼痛减轻、活动受限程度下降[5]。
自体骨髓间充质干细胞治疗类风湿性关节炎
关节炎研究和治疗知名期刊《关节炎研究与治疗》(Arthritis Research & Therapy)杂志报道了，异体骨髓间充质干细胞关节腔内注射治疗60例骨关节炎患者的临床和动物组织学研究，研究结果显示骨髓间充质干细胞结合透明质酸能够显著减轻患者骨关节炎指数，并通过动物实验显示，关节腔内注射骨髓间充质干细胞能够促进关节软骨的再生[6]。
异体骨髓间充质干细胞治疗骨关节炎促进软骨再生。Stempeucel-L:低剂量骨髓干细胞；Stempeucel-H：高剂量骨髓干细胞。
由此可见，间充质干细胞治疗关节炎不会造成明显的副作用，全身静脉回输可以有效调节患者免疫，间充质干细胞不但能够改善关节炎临床症状，还可以实现关节软骨的修复再生。干细胞治疗为广大关节炎患者提供了新的治愈希望。期待更高证据水平的研究和更有突破性的细胞治疗技术，进一步推动这一技术的发展。
参考文献：
1. Centers for Disease C, Prevention: Prevalence of doctor-diagnosed arthritis and arthritis-attributable activity limitation --- United States, 2007-2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010, 59(39):1261-1265.
2. Wang L, Wang L, Cong X, Liu G, Zhou J, Bai B, Li Y, Bai W, Li M, Ji H et al: Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for patients with active rheumatoid arthritis: safety and efficacy. Stem Cells Dev 2013, 22(24):3192-3202.
3. Jo CH, Lee YG, Shin WH, Kim H, Chai JW, Jeong EC, Kim JE, Shim H, Shin JS, Shin IS et al: Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. Stem cells 2014, 32(5):1254-1266.
4. Alvaro-Gracia JM, Jover JA, Garcia-Vicuna R, Carreno L, Alonso A, Marsal S, Blanco F, Martinez-Taboada VM, Taylor P, Martin-Martin C et al: Intravenous administration of expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Annals of the rheumatic diseases 2017, 76(1):196-202.
5. Shadmanfar S, Labibzadeh N, Emadedin M, Jaroughi N, Azimian V, Mardpour S, Kakroodi FA, Bolurieh T, Hosseini SE, Chehrazi M et al: Intra-articular knee implantation of autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in rheumatoid arthritis patients with knee involvement: Results of a randomized, triple-blind, placebo-controlled phase 1/2 clinical trial. Cytotherapy 2018.
6. Gupta PK, Chullikana A, Rengasamy M, Shetty N, Pandey V, Agarwal V, Wagh SY, Vellotare PK, Damodaran D, Viswanathan P et al: Efficacy and safety of adult human bone marrow-derived, cultured, pooled, allogeneic mesenchymal stromal cells (Stempeucel(R)): preclinical and clinical trial in osteoarthritis of the knee joint. Arthritis research & therapy 2016, 18(1):301.
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