新冠疫苗遥遥无期？自带「免疫记忆」功能的NK细胞前来救场
作者：SNC
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2019武汉新冠肺炎疫情爆发已经3月有余，同为冠状病毒，从一开始，大家就有一个疑问在心头：2003年的SARS（严重急性呼吸综合征冠状病毒），2012年的MERS（中东呼吸综合征冠状病毒），每一次都带给人类巨大的痛苦，每一次人类都积极投入疫苗研制，为什么，时至今日，SARS、MERS疫苗还是无疾而终？
那么，新冠疫苗是否也会遥遥无期？
答案是肯定的，既往的科研与疫苗研发经验始终在告诉我们同一件事：疫苗研发是一个漫长严谨的过程，疫苗的问世与应用，绝非一朝一夕可以完成！
以新冠肺炎为例，请跟随我们了解一下客观、枯燥的疫苗研发流程。
01
传统蛋白疫苗研发：时间长，难度大
一般来说，疫苗的成功研制主要可以分为以下几个阶段：前期制备、后期验证（动物实验和三期临床试验）、注册、上市、生产，最终投入使用。
正常来说，前期制备，首先是获得免疫源，也就是筛选出能代表新冠病毒抗原特征的病毒株。这种病毒株可以感染人，并且激发人体的免疫系统产生抗体。
对于宿主是人类细胞的新冠病毒，研究人员无法直接进行验证，所以需要第二步，建立动物模型，进行动物实验，用此模型对研制疫苗的效力和安全性进行初步测试。
通过动物实验的疫苗才能申报初步人体试验。开展人体试验需要找到足够数量、自愿参加的受试者。试验的设计必须通过伦理委员会的审查，在保证受试者基本情况一致后，才能开始临床观察。主要观察，测试疫苗在人体内能否产生抗体，在人体感染新冠病毒后，疫苗是否能对病毒产生作用。
虽然，SARS和MERS都曾在疫情期间集中全球火力投入疫苗研发，但人类研发的速度始终追不上病毒认输的速度。当疫苗进入临床试验的时候，已经没有多少病人了，因此这个过程被搁置了。
而一旦开展临床试验，其长度不可控制，受试者可能出现免疫过激反应，也可能出现其他不良相关事件。
好不容易累计三期临床试验完成后，在充分验证疫苗的安全性、有效性、稳定性后，这种疫苗才能申请注册、上市，最后投入生产。
上述过程看似简单，实则繁杂漫长，不可控制，所以保守估计，疫苗的研发需要2~5年，甚至更久。
因此，新冠疫情爆发至今，只有3月有余，即使有疫苗研发成功，也只局限在实验室阶段，最终问世并真正应用于疫情防控，仍需数月乃至数年以后。
如果不能“指望”新冠疫苗，那还有什么值得“期待”？所幸，科学的发展总是不断突破人类的想象，而带来“希望”。
02
NK细胞：有记忆功能的先天免疫细胞
当我们从一种“希望”，转换为另一种“期待”，必然是发挥功能的本体有了巨大的飞跃。否则“换汤不换药”，科学的进步也无法让我们惊喜。
关于疫苗，关于NK细胞，就是如此。
疫苗是一种减毒的、灭活的病毒，其核心是蛋白质，而带有抗原特征的基因改造的疫苗，本质也是蛋白质。所以，入侵人体的“假异物”蛋白质，激活了人体的免疫记忆功能。
免疫记忆，是指已经接触过抗原的免疫细胞（掌握敌人信息），再次遇到同一抗原时，会立即产生在质量和数量上都强于先前的免疫应答。因此，免疫记忆，可以看作人体免疫系统的情报中心。
而NK细胞的本质不是蛋白质，而是细胞。这种区别在于，疫苗是间接激活人体免疫系统情报中心，而NK细胞是直接激活情报中心的。
△ NK细胞正在杀伤病原体
NK细胞与其他150多种免疫细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物，是一种具有免疫记忆功能的先天免疫细胞。
因此，NK细胞具备了免疫系统的3大功能：免疫监视、免疫应答、免疫记忆。
入侵人体的异物不用“演习”，NK细胞直接可以记录下来敌人的“音容相貌”，激活自身的免疫记忆功能，同时杀伤外来入侵者，即一边杀敌，一边开启免疫情报的记忆。
在过去，人们普遍认为，先天免疫主要依靠NK细胞来完成广谱的非特异攻击，获得性免疫依靠具有“免疫记忆”功能的效应T细胞和效应B细胞来特异攻击。而发表在《Science Immunology》的研究刷新了人们的认识，论文报道了NK细胞也具有“免疫记忆”，实现与获得性免疫相同的功能。
△ DOI: 10.1126/sciimmunol.aat8116
NK细胞的“免疫记忆”功能让NK细胞实现“大满贯”，而将疫苗的策略嫁接在NK细胞上，则带来更多未来临床应用的可能，比如：NK疫苗。
03
“NK疫苗”研发案例：肿瘤疫苗！
2018年，英国[1]和美国[2]的科学家相继发现，在局部肿瘤内注射NK细胞，通过改造NK细胞，使其带有对肿瘤的“免疫记忆”，可以更好地激发NK细胞介导的全身免疫反应，是治疗肿瘤的关键点，同时这种对于肿瘤的免疫监视和免疫应答，可以在体内持续很长时间。
△ NK细胞刺激cDC1募集进入肿瘤微环境，
促进肿瘤免疫控制
当然，疫苗的重点和难点在于，对于不同的病原微生物，我们产生的记忆都是不同的，是特异的，有独特的身份信息。然而，这恰恰也是NK细胞作为疫苗的光辉前景之一。
NK细胞的免疫记忆，不仅仅是对抗原的记忆，更是对病原微生物入侵后产生的微环境的记忆，这种记忆更加的广谱，比如此次新冠肺炎疫情，如果在SARS时期，就按照这个思路研发了NK细胞的冠状病毒疫苗，那么其后的MERS或者新冠，虽然疫苗还需要个体差异研究，但NK细胞的广谱免疫记忆，却能在疫情爆发时，第一时间保护人体，激发我们的免疫系统。
希望在下次疫情爆发前，在各类疫苗遥遥无期的时候，在面对其它疾病束手无策的时候，自带“免疫记忆”功能的NK细胞，可以来救场，同时发挥其免疫监视、免疫应答、免疫记忆的功能，实现强大的“类疫苗”功能。
延伸阅读：
《PNAS》：你的免疫细胞也会“精疲力尽”，回输细胞是解决之道
参考文献：
[1] Böttcher JP, Bonavita E, Chakravarty P, et al. NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control[J]. Cell. 2018;172(5):1022–1037.
[2] Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Levy S, et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy[J]. Sci Transl Med. 2018;10(426).
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