JCI：输注NK细胞，可有效抑制癌细胞转移扩散，延长生存期
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作者：摩西2 | 原文出处：细胞人之家
前言 /
癌症的治疗是医学难题，在三板斧（手术、放疗和化疗）过后，面对复发和转移往往是束手无策，姑息治疗。而免疫细胞疗法被认为是最有望根除转移的癌细胞，延长生命、提高生命质量的治疗策略。
最近德克萨斯大学MD 安德森癌症中心的研究人员发表在《The Journal Of Clinical Investigation》杂志上的一项研究表明，回输健康的免疫细胞，可有效抑制癌细胞的转移，延长生存率.
胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的脑肿瘤，分为原发性和继发性两大类。传统疗法通常采用手术、放疗和药物（替莫唑胺）进行治疗，但疗效不尽人意。据报道，患者中位生存期低于6%，生存时间通常短于14.6个月。
影响胶质母细胞瘤的治疗有很多难点：(a) 癌细胞生长迅速并容易扩散；(b) 独特的分子异质性使得癌细胞倾向侵入大脑关键结构，压迫神经组织；（c）一小部分逃逸后的胶质母细胞瘤干细胞（GSC）具有极强的再生能力。
免疫疗法被认为是最有希望攻克癌症的疗法，有望对已经扩散的癌细胞施于精准打击和清除。最近发表在《临床调查杂志》上的研究结果表明，NK细胞疗法可成为有效治疗胶质母细胞瘤的新途径。
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的临床前研究发现，虽然胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 可以成为自然杀伤 (NK) 细胞的目标，但它们能够通过释放 TFG-β 信号蛋白来逃避免疫攻击，从而阻止NK细胞活性。然而，删除 NK 细胞中的 TFG-β受体使它们对这种免疫抑制具有抵抗力，并使其具有抗肿瘤活性。
癌细胞伪造“良民证“
逃避免疫细胞打击
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的临床前研究发现，虽然胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 可以成为自然杀伤 (NK) 细胞的目标，但它们能够通过释放 TFG-β 信号蛋白来逃避免疫攻击，从而阻止 NK细胞活性。
在MD Anderson 的登月计划的支持下，论文资深作者、干细胞移植和细胞疗法教授 Katy Rezvani 医学博士和她的研究团队一直致力于推进NK细胞治疗癌症。“我们能够通过基因工程改造的NK细胞克服大脑中的免疫抑制环境，消除不断再生的癌细胞。我们对这些早期结果感到鼓舞，并希望应用类似的策略来进一步探索NK细胞疗法对实体瘤作用。”Rezvani说。
胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，并且复发率较高。目前的治疗仅在短时间内有效，而导致复发的主要原因是由小群抗药性较强胶质母细胞瘤干细胞（GSC）造成的。
在已发表的数据中表明，NK细胞可能能够靶向杀伤GCS，但尚不清楚肿瘤干细胞是否确实对 NK细胞杀伤具有敏感性。因此，研究人员设计了一项新的研究来评估NK细胞对抗GSC的有效性。
研究人员分析了来自肿瘤患者的1,746 多个NK细胞样本，和来自健康供者的PBMC的 530多个NK细胞样本。首先证实NK细胞可以在体外靶向杀伤GSC。来自健康供体的未经编辑的 NK 细胞能够消除患者来源的 GSC，而不影响正常的脑细胞（星形胶质细胞）。
NK细胞显着提高了小鼠的总体存活率
为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障渗透到脑肿瘤组织中，研究小组检查了在手术过程中取出的肿瘤样本。胶质母细胞瘤样本含有大量肿瘤浸润性NK (TI-NK) 细胞。但是分离后的TI-NK 细胞无法在体外杀死GCS，这也证实了大脑中，癌细胞使用障眼法成功逃脱NK细胞的追杀。
迁移到 GBM 肿瘤中的NK细胞，其细胞毒功能显着受损
接下来研究人员对TI-NK细胞进行了分析，通过蛋白质标记和单细胞RNA测序技术来研究它们的活性水平。相对于从健康供体血液中分离的NK细胞，TI-NK细胞显示出抑制反应和免疫抑制的信号。
单细胞分析还揭示了TI-NK细胞中TGF-β信号通路被激活，这足以证明NK细胞在脑内受到免疫抑制的潜在机制。事实上，用各种抑制剂阻断 TGF-β 信号传导，可以阻止了GSC 蒙蔽NK细胞的双眼，从而使NK细胞恢复杀伤能力。
研究人员继续发现GSC在与NK细胞交锋时，直接掏出“良民证“TGF-β以蒙混过关，这一过程由αv整合素蛋白调节。GSC释放的TGF-β激活NK细胞上的相应受体TGFBR2，从而阻断其抗肿瘤活性。
胶质瘤患者的TI-NK细胞和健康供体的单核细胞 (PBMC) 的NK细胞转录组学特征对比。
研究人员使用患者来源的GSC体内模型表明，与未治疗的对照组相比，将供体来源或同种异体NK细胞与靶向αv整合素蛋白或TGF-β受体的抑制剂相结合，可显著阻止癌细胞对NK细胞的迷惑。
Rezvani 说：“以往已有数据表明，NK细胞确实可以穿越血脑屏障，迁移到肿瘤组织中，但它们在肿瘤微环境中被抑制，导致其细胞毒功能显着受损，因此我们推断，回输健康的同种异体NK细胞，可有效抑制肿瘤扩散。”
△NK细胞正在绞杀癌细胞
参考资料
Hila Shaim et al, Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells, Journal of Clinical Investigation(2021). DOI: 10.1172/JCI142116.
主编叨叨
在恶性实体瘤的治疗上，NK细胞一直被寄予厚望，现在的细胞培养技术能够实现NK细胞在体外大规模培养扩增。在日本输注NK细胞防癌抗衰已经不是什么新鲜儿了，在全球上对于NK细胞的研究也正如火如荼的开展，在国内NK细胞也已经走上临床研究转化之路。
相信随着NK细胞治疗癌症的机制被不断发现，更多的癌症被攻克，也指日可待！
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