《Nature》：破解一夜白头之谜，竟是压力造成的干细胞永久损伤
前言 /
“一夜白头”最著名的历史事件当属春秋时期伍子胥。楚国大将军伍奢因遭奸臣费无忌陷害惨遭灭门，其子伍子胥因才华横溢，擅长谋略，成为楚王的必杀之人，故而伍子胥逃亡吴国。在通过吴楚交界昭关时，因地势险要，加之有重兵把守，伍子胥一夜急白了头，也正因如此，楚兵没有认出样貌大变的伍子胥，得以成功过关。
可见，华发早生不仅仅有基因遗传的原因，或还因压力过大而导致，但是，对于黑发变白的过程机理仍不清楚，也就对变白的头发束手无策。在《自然》杂志上曾发表了过一篇文章，确定了因压力过大，老鼠的毛发过早变白的机理。
头发的颜色是由黑素细胞决定的，这种细胞会产生吸收不同光线的黑色素的组合。黑素细胞来自于黑素干细胞（MeSCs），位于毛囊中的膨大部分。正常的头发周期分为三个阶段：毛囊再生、退行期和静止期。黑素细胞在生长期就开始产生。随着年龄的增长，黑素干细胞会逐渐减少，因此，头发会逐渐花白，最终毛囊的黑色素完全消失，变为白色。
黑素干细胞与压力
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来源：自然杂志
除衰老之外，膳食性缺乏、斑秃或白癜风等疾病和压力都会导致过早白发。本篇文章的研究人员目的是研究压力对小鼠毛发变白的影响机理。在毛发生长的不同阶段，他们让小鼠接触三种不同的刺激源：疼痛、约束和一种心理压力模型。每一个刺激源都导致了毛囊膨大部分黑素干细胞的损耗，最终导致白色毛发斑块的形成。
主流观点普遍认为，压力导致的头发变白与激素（如皮质酮）或自身免疫反应有关。研究人员对这一潜在机制进行了研究。他们对一组小鼠的皮质酮生成信号通路进行抑制，另一组为免疫缺陷小鼠，然后他们对这两组小鼠施加压力。两种情况下，小鼠应激后均出现灰白色毛发，表明皮质酮或自身免疫系统受损均不会引起黑素干细胞的损耗。
然而，研究人员发现，黑素干细胞会表达对去甲肾上腺素做出反应的β2-肾上腺素受体。去甲肾上腺素是一种是神经地质分子，参与“战斗或逃跑”反应。黑素干细胞中这种受体的缺失可以完全阻止应激反应引起的毛发变白。
肾上腺是去甲肾上腺素循环的主要来源。但是，研究人员惊奇的发现，移除这些腺体并不能阻止老鼠的毛发因压力而变白。去肾上腺素的另一个主要来源是交感神经系统（SNS），该系统在应对压力时非常活跃，并驱动战斗或逃跑反应。研究人员发现，毛囊的膨大区域高度受交感神经元的支配，用神经毒素分子消融SNS或者阻止交感神经元释放去甲肾上腺素，可以防止压力引起的头发变白。接下来，研究人员使用交感神经可以被剧烈激活的小鼠，发现在没有压力的情况下，这些小鼠交感神经过度活跃也会导致毛发变灰。
压力让毛发变白的作用机制
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来源：Zhang,B.,MaS,Rachmin,HeM.,Baral,P,Choi,S.,... Hsu,Y.-C.(2020).Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature577(7792),676-681. doi:101038/s41586-020-1935-3
结果表明，活跃的交感神经元释放去甲状腺素会引起黑素干细胞的消耗。并且，研究人员发现，一个区域的毛发变灰与其交感神经支配水平相关。
那么，交感神经的活动是如何引起毛囊中黑素干细胞的损耗的呢？正常情况下，这些干细胞处于休眠状态，知道需要毛发再生。当研究人员跟踪用荧光蛋白标记的黑素干细胞时，他们发现黑素干细胞在极端压力或高水平去甲肾上腺素的刺激下增殖和分化显著增加。
显微镜图像显示了包围着黑素干细胞（黄色）的交感神经(洋红色)
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来源：Zhang,B.,MaS,Rachmin,HeM.,Baral,P,Choi,S.,... Hsu,Y.-C.(2020).Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature577(7792),676-681. doi:101038/s41586-020-1935-3
这导致大量的黑素细胞从毛囊膨胀处迁移，并且没有留下干细胞。为了进一步证明这个结果，研究人员从药理和基因上抑制了黑素干细胞的增殖，当细胞增殖被抑制时，应激对黑素干细胞的增殖、分化和迁移的影响被阻断。
同时，研究人员提出了相应问题：在压力下黑素干细胞的损耗潜在机制是否与衰老过程中导致毛发灰白的机制相同？在将来的实验中，研究人员会对交感神经系统的活动进行更长时间的干预调节，这将会确定与年龄相关的头发变灰的速度可否被改变。也许，在没有交感神经信号的情况下，黑素干细胞有无限补充的能力，这一猜测指向了一种延迟因衰老而白发的可能。
在压力的刺激下，其他干细胞池是否也面临耗竭的风险，如果这些干细胞也会表达β2-肾上腺素受体？研究人员对造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行了研究，它们负责生产血液和免疫谱系。这些细胞驻留在含有基质细胞的骨髓小生境中，对交感神经系统进行刺激会促使造血干细胞和祖细胞离开它们的小生境。也许，就像黑素干细胞一样，压力的刺激会消耗造血干细胞和祖细胞，这也就解释了在长期压力下，免疫功能会受损。
将压力、战斗或逃跑反应、干细胞衰竭和头发过早变白联系起来，为未来的研究开辟了更多途径。除了开发抗白发的治疗，这项工作有望引导人们更好的理解压力是如何影响其他干细胞池和小生境的。
现在生活的快节奏和高压环境造成了人们诸多健康问题，如头发过早变白、脱发、免疫力下降等。研究作用机理是开发阻断这些过程的第一步。而我们一直关注的干细胞疗法，或能从身体的根源来改善身体的各项机能，使因岁月、压力、疾病等因素过度消耗的干细胞得以补充，让身体再次焕发青春活力。
后记
文学作品中也有梁羽生的《白发魔女传》中练霓裳因爱人伤心欲绝，爱恨交织，一夜之间头发全白。综上述的研究结论来看，负面情绪的确是会提高白发的几率。
或许有一天，随着再生医学研究广泛且深入的展开，会有更多的秘密得以揭示，将会有助于治愈疾病，延缓衰老。但在此之前，大家要记得调整好心情，不要让自己压力过大呦。
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