皮肤衰老与延缓之策（三）改变容颜的基因
前言 /
（衰老x青春永驻√）是人类从古到今不懈的追求。假如身体机能的衰老最终无法避免，人们也想起码守住自己的皮相。小编也到了初老的年纪，同样有保养皮肤的需求，因此在前两篇推文里，小编整理了一些皮肤衰老成因的现代医学理论：科普｜皮肤衰老与延缓之策：(一) 衰老机制，和传统医学理论科普｜皮肤衰老与延缓之策：(二) 中医药与抗衰老，并对传统中医领域的抗衰老产品及原理做了相应的说明。
而衰老作为每个生命体的必然归宿，其成因一定与生命体的基因息息相关。本次文章中将对延缓衰老的基因以及促进衰老的基因进行分别介绍，与大家一起去探究皮肤衰老的本质。
基因对皮肤衰老的作用
皮肤的衰老存在几个重要的生物学改变，如稳定性的 DNA 修复、细胞周期和凋亡、线粒体的功能改变、细胞外基质、泛素代谢反应改变引起的皮肤胶原蛋白的重新分解和合成促进皮肤细胞新陈代谢等。
近些年来，科学家们更多地运用先进的生物分子学方法和遗传生物学方法，以阐明衰老的生物学，例如，回答了基因在许多遗传控制的衰老基因综合征（如 Hutchinson-Gilford、Werner 和Down 综合征）中的关键地位。这些“衰老基因”的作用包括但不限于：引起过氧化氢酶、抗氧化酶、铜锌超氧化物歧化酶和活性的加强及基因突变，自由基相关性干扰的长生以及氧化应激的诱导等。也有一些基因（组）在机体中起到显著的延缓衰老的作用。
常见的抗衰老基因（组）
高浓度存在于儿童及成人的脑、心脏、骨骼肌及皮肤等组织的SIRT1被称为长寿基因,它可与 NF-κB 等重要的转录沉默因子相互结合,并有效调节其活性,可实现直接参与转录沉默、增加基因组稳定性、抑制 rDNA 重组等；能够促进端粒酶的再活化，抑制NF-κB及 FOXO的信号通路，从而明显抑制紫外线等环境因素的致老作用。
对照 紫外照射 白藜芦醇处理加紫外照射
白藜芦醇（SIRT1活化剂）的施用显著降低了衰老细胞的比例，缓解了UVB（图6B和C）引起的氧化应激。
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来源：Ki, Wung, Chung, et al. Molecular Insights into SIRT1 Protection Against UVB-Induced Skin Fibroblast Senescence by Suppression of Oxidative Stress and p53 Acetylation[J]. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 2014, 70(8):959.
Klotho基因也是抗衰老基因之一，最初，科学家们发现Klotho基因的缺乏，可导致纯合子突变型小鼠寿命缩短、增长减速及皮肤皱缩等。随后，发现人和大鼠中也存在抗衰老的 Klotho基因。许志良等采用报告基因技术,建立了可行的高通量筛选模型,有效地筛选到了D1样受体的激动剂和klotho启动子激活，有往未来用于抗衰老实践。
SPRY1蛋白能够抑制 Ras/MAPK 信号通路，在多种生长因子信号通路中起负性调节作用。在肌细胞衰老的研究中已证实 SPRY1通过自身转录调控，对SPRY1 介导的相关通路及相关因子进行调控，调节着肌细胞的衰老。
Prdx2是2-cys Prx 含有两个高度保守的具有氧化还原活性的半胱氨酸残基，即具有过氧化活性的半胱氨酸残基（cys51）和还原活性的半胱氨酸残基（cys172），在发挥抗氧化作用时形成同型二聚体 ,利用硫氧还蛋白（thioredoxin）作为中间电子供体对过氧化物进行还原，能在一定程度上抵消氧化对细胞衰老的促进作用。Prdx2 基因敲除鼠出现了明显的皮肤衰老症状，显示出Prdx2在皮肤衰老过程中起着重要的作用。
随着小鼠月龄的增长，小鼠皮肤的真皮层的厚度逐渐减少，且相同月龄 Prdx2 基因敲除型比野生型小鼠的真皮层厚度更加减少
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来源：刘军. Prdx2保护真皮间充质干细胞抑制皮肤衰老的机制研究[D].黑龙江八一农垦大学,2016.
Twist是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋结构的转录因子，参与胚胎的发育、肿瘤的发生及转移。人体若存在Twist的功能障碍，会引起颅缝早闭及肢体畸形为特点的Saethre-Chotzen 综合征。Twist2 基因位于染色体2q37上，并编码 Twist2 蛋白。Twist1和 Twist2 都是胚胎发育和器官形成的关键调节因子，在人体的众多器官中，最大的器官当属皮肤，其总重量约占人体的 16%。
当机体迈向衰老时，最直观的就是表现为皮肤的衰老，其中皮肤真皮细胞中以成纤维细胞为主。王淑华使用组织块贴壁法提取人皮肤成纤维细胞（Human skin fibroblasts，HSF），通过连续传代建立5个HSF的复制性衰老模型。通过Western-Blot 检测 Twist1 分别在年轻组与衰老组的表达情况，发现衰老组的Twist蛋白的表达较年轻组明显增加。
年轻组(P5)与衰老组(P25)中 Twist1 蛋白的表达水平
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来源：王淑华. Twist1抑制人皮肤成纤维细胞的复制性衰老[D].南昌大学,2019.
衰老基因
单链的非编码小分子RNA——miRNAs能够直接结合在靶基因 mRNA 3’UTR 或者直接降解mRNA 来阻碍转录后表达，参与胚胎发育，分化，细胞增殖，细胞凋亡，代谢和适应环境压力等过程。有研究表明氧化应激条件下，miR-200c 表达升高导致细胞衰老和细胞凋亡。Sirtuin 家族是长寿相关基因，miR-34a 能调控 sirt1的表达来维持间充质干细胞的存活。因此，miRNAs可以作为抗衰老研究的调控靶点。
差异表达的 miRNAs 及其差异倍数（衰老 VS 对照）
芯片结果表明，衰老组和对照组相比，有 29 个差异表达的 miRNAs，其中 22 个为上调表达的miRNAs，7个下调表达的 miRNAs。
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来源：胡龙元. 小鼠衰老皮肤miRNA表达谱的筛选及miR-302b-3p的细胞生物学特性研究[D].广西医科大学,2017.
基因突变在皮肤衰老中的重要作用在皮肤早衰相关综合征中也得到了证实，例如Werner综合征和早年衰老综合症。Werner综合征是一种由编码DNA螺旋酶的WRN基因缺陷所导致的常染色体隐性遗传性早衰症，以皮肤萎缩、脱发、白发、硬皮病样外观、白内障等表现为特征。早年衰老综合征的临床表现与之相似，是由KMNA基因突变所引起的常染色体显性遗传病，该基因翻译后产生一种能够破坏许多重要细胞过程的突变蛋白，称为早老素。
成纤维细胞
以上总结基因对皮肤衰老的影响中，常见一种细胞的身影，那就是成纤维细胞。成纤维细胞是疏松结缔组织的主要细胞成分，细胞呈梭形或扁的星状，具有突起。成纤维细胞乃是功能活动旺盛的细胞，细胞和细胞核较大，轮廓清楚，核仁大而明显，细胞质弱嗜碱性，具明显的蛋白质合成和分泌活动；纤维细胞（fibrocyte）功能活动不活跃，细胞轮廓不明显，核小着色深，核仁不明显，细胞质少。此二型细胞可互相转化。皮肤成纤维细胞中衰老细胞数量增加，其分泌的SASP进一步导致皮肤结构的失衡和稳态的消失，导致皮肤的衰老。因此，能够调控成纤维细胞衰老的基因，自然与皮肤的衰老息息相关了。
后记
随着基因工程的技术发展，激活抑制衰老的基因，靶向去除促进衰老的基因，保持青春容颜的研究越来越釜底抽薪。虽然这些手段暂时还在理论阶段，其临床实践也不过是时间问题。再过十几年，也许我们就该开始思考，为了青春容颜改变自己的基因序列是否值得了吧。那么，你认为值得吗？
请持续关注皮肤抗衰老系列科普推文，下一篇说一说细胞与皮肤衰老。
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