文 ｜ 张羽岐 汉雨棣 尹莉娜
编辑 ｜ 尹莉娜
来源｜财健道（ID：ArtofWealthandHealth）
今年6月22日，复星凯特旗下首款CAR-T产品-阿基仑赛注射液（奕凯达）获国家药监局批准上市；9月3日，药明巨诺旗下CAR-T产品——瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）获批上市，成为中国第二款CAR-T产品。上市、临床定点应用使得细胞治疗逐渐走进大众视野。9月，“一针120万的抗癌神药”“两个月癌细胞清零”等视频的火爆，更在癌症治疗领域掀起“CAR-T热”。11月，复星凯特阿基仑赛注射液即将作为国产CAR-T“头号选手”，奔赴国家医保谈判“考场”。业内常言，“医保一上，价格减半”，围绕CAR-T疗效和成本的问题也引起了诸多讨论。近期举办的美中医药开发协会（SAPA）中国年会上，中国细胞和基因治疗的现状与未来，也成为了重要的探讨话题。会后，星奕昂生物创始人、前复星凯特CEO王立群博士接受了《财经》的专访，详解了CAR-T的成本、产业化、商业化以及未来细胞治疗的发展趋势。王立群博士带领其团队在不到3年内完成中国首例CAR-T产品的技术转移、注册临床、生产报批和上市申请；在任职西比曼生物科技首席运营官（COO）期间，主持管理了免疫细胞和干细胞两大平台的临床和生产；更早之前，他还曾在葛兰素史克、阿斯利康、百时美施贵宝等跨国药企担任要职。
成本之争：“降价是制药人永远考虑的问题”
但CAR-T降价之路尚早《财经》: CAR-T在美国售价数十万美元，复星凯特的CAR-T终端价是120万元人民币，自体疗法中CAR-T的成本是如何计算的呢？目前的CAR-T产品能降价吗？
王立群：在CAR-T的成本计算中，生产物料、检测、人力成本和冷链物流占重要比重。此外，还需要考虑固定资产、研发和商务权益的投入，要想赢利是很难的。比如，我们常说，“医保一上，价格对半。”但这只对毛利远远超过50%的传统药适用，自体CAR-T产品，即使百万级的定价，利润也非常的薄，难以留充足的“水分”与医保磋商，对半砍价是不现实的。《财经》：最近有行业媒体讨论，CAR-T定价何时能降至20万。现在讨论这个问题是否为时过早？如果可以，如何降低成本？王立群：降低药品成本是制药人永远需要思考的问题。如果药物只惠及少部分患者，那么也没有意义。但是现阶段相对成熟（包括二期临床）或上市的产品，工艺路径和质控方法已确定，基本上没有可降的价格空间；其次，报批的产品很难对其工艺进行更改、物料进行更换，任何改变都是重大变更，需要经过实操进行验证。尚处于早期研发阶段、还未成熟的产品，未来还有机会降价。但是，你得看产业链目前是否具备降价的条件。降低成本不仅依赖企业本身，还取决于上下游产业链内的其他企业，即需要国内除细胞药品研发企业以外的其他企业共同协作投资，并提供监管认可的物料、试剂和设备。可是，目前国内的上下游的物料、设备、包装材料等，能满足临床级别的很少，譬如，储存CAR-T产品的一个专用培养袋（下图）都需要进口。
▲进口储存CAR-T产品的专用培养袋/图片来源于网络
依赖进口的弊端显而易见。第一，进口物料的价格远高于国产替代物料的价格；第二，在新冠大流行的背景下，国外工厂如果停工导致缺货，会影响到企业的生产；第三，物流的战略问题、物资的储备时长（储备过多可能导致过期）也给降低成本带来阻碍。所以，现阶段国内CAR-T产品的成本，并无多少压缩空间。但你们又问到，如果可以，如何降成本？我的答案是：技术创新是降低成本的最优选择。我们知道，自体CAR-T是“个性化定制”“一人一批次”，本质上讲，节约成本并不现实。但如果CAR-T细胞成功从自体转成异体，且能够接受治疗的患者不再是10个、100个，而是1000个。那么比起从工艺、物料等方面节约成本，技术的革新是指数级的变化，这才是真正的节约成本。《财经》：目前，只有一些三甲大医院才能够去做CAR-T疗法，那么企业派人去对医院进行技术培训，也是成本的一部分？在整个链条中还有哪些环节需要成本投入？王立群：在CAR-T产品进入临床后，其操作过程与产品质量密切相关，那么就需要对医生、护士的操作进行严格的培训。项目开发之后，从与医院建立联系，到确定定点医院的名单，是一个漫长的过程。2019年，我们就开始为CAR-T搭建商业化团队、进行培训。我们分工明确，包括质量、临床、运营、物流、商务五个团队，而产品入驻医院也不是单一的顺序式进程，是不间断地交叉进行，从而加快了产品入驻医院的速度。复星凯特目前应该入驻了50家定点医院，未来的目标是70家定点医院。这些拓展也在为后面更大规模的发展铺路。接下来的工作同样繁杂。我们对接医院的团队需要进行约三轮培训。首先，要对医院的质量管理体系进行详细了解、对CAR-T产品的治疗有一定的经验，并且上下有一致的认可度和愿望；然后是进行产品培训，包括出现临床副作用应当如何处理等；培训结束后请第三方机构来核实培训是否到位。而在产品入院后，企业人员会入驻医院，长期提供相应的运营支持，保障CAR-T产品在临床上的应用效果。《财经》：那么在降低成本条件尚不成熟、新一代技术尚未问世的情况下，当前自体型CAR-T如何进一步提高患者可及性呢？王立群：事实上，目前CAR-T疗法的重中之重,是踏踏实实地服务好临床上每一位患者，确保其疗效。如果患者支付了100多万，最后仍没有达到满意的效果，无论是对患者还是产品来说，都是不理想的。CAR-T作为一个新生的产品，不能刚学会走路，就想奔跑，这是不现实的。首先，产品获批上市是企业对监管的承诺，即我会用我验证的工艺流程和整个质量管理体系来管理好、生产好每一批产品。其次，在和医院的合作培训中，我也要保证每一个产品在临床上都能以最好的效果进行治疗。二者组合才能走得更远。同时，我们应该重点关注产品给患者带来的疗效。患者的支付意愿与疗效有很密切的关系，没有疗效的产品，只让患者可及也没有意义。实际上，我从新闻媒体及其他渠道了解到，患者对120万的接受度并没有之前预计的那么低。当生存受到影响，癌症进入终末期，且药物没有可替代产品，家庭的收入、支出，以及个人的生存意愿都会影响到可及性。对市场的预判，也要根据几个季度运营后的实际数据分析和调整，才能知晓真实的可及性。
《财经》：现在国内在做CAR-T的企业已经非常多，会不会像PD-1一样出现内卷？王立群：在国内，目前CAR-T有几十家在申报，而IND（新药临床研究审批）的申报有上百家也不夸张。但我不担心CAR-T会出现疯狂内卷或者一片红海的行业现象，因为它本身技术壁垒高，不是想做就可以做的。以CD-19靶点为例，目前上市的只有复星凯特和药明巨诺旗下的两款产品。大部分其他申报做CAR-T CD-19的企业（30个左右的临床批件）可能已经转做其它产品。他们大多是一些新兴企业，而不是有产业化经验的企业，这就是为什么不会有大量同类产品的原因。《财经》：您如何看待CAR-T下一步的商业化问题？王立群：临床入组把控是更严谨的，但商业化可能会碰到各色各样的患者。如果商业化过程中参与治疗的患者人数增加，必然会出现个性化病例，我们是否已经准备好应对以前没有碰到过的情况，包括生产成功率和临床副作用的管理？如何在保证产品的安全有效性的前提下，收治更多的患者？另外，有无可能从治疗末线患者扩展到二线患者？这必然需要更多的临床数据进行验证和监管认可。《财经》：CAR-T定价比较高的情况下，对接入医保或商业保险，您是什么看法？王立群：现有的医保谈判模式（价格腰斩），CAR-T是很难进入的，因为成本难以改变。在医保无法进入、企业不太可能只做慈善的情况下，如果想惠及更多患者，可能要走商业保险的路径，比如创新支付、重疾险等。我们希望有不同形式的商业保险来帮助使用自体CAR-T细胞的受众，解决患者可及的问题。从商业保险的角度讲，保险公司经过调查与精算，如果参保人确诊为淋巴瘤，即可购买保险。我们现在有14亿人口，假如其中有1亿人以100元购买惠民保（城市定制型商业医疗保险），而得病比例与终末期患者人数都可以计算，那么惠民保目前参保人数超过7000万，如果每人每年支付100元，就是70亿元，但在赔付过程中，不太可能7000万人都赔付，具体赔付的人数、赔款的金额，就要看总体基数以及占比。如果参保的总体基数够大，作用才会发挥得更明显。如果政府能够出面监管这一类保险，使其作为五险之外的补充险，群众就有可能每个月只花100块，来真正实现重疾保障。《财经》：您认为细胞治疗未来是怎样的发展趋势？现在进展到怎样的阶段？王立群：细胞疗法的未来，一是从血液瘤逐渐向实体瘤的疾病领域进军，二是从自体型转向通用型的药物。CAR-T的上市证明了细胞成药性的路走通了，但这只是第一个产品，是非常初级的1.0版本。接下来我们会开发新药，包括我们现在做的NK细胞，实际上是在做2.0、3.0，甚至是4.0的版本，我们希望能够把新产品的成药性做得更好，更接近传统的药品，才能广泛地去惠及患者。现阶段自体细胞成药，尤其是正在开发的NK细胞，从研究到现在大概只有5年的时间。比较理想的情况下，NK细胞作为新开发的产品，如果在通用或实体瘤治疗方面研发成功，并得到了临床的验证，我认为是可以取代自体CAR-T的。在对抗实体瘤方面，NK细胞比CAR-T细胞更具研发潜力。前者能够对非自体（不正常）细胞进行清除、杀伤，具有广谱性，是本身生物学活性作用。后者是“机械化部队”，免疫系统的第二道防线，它需要识别特定靶点进行杀伤。实体肿瘤靶点的异质性，使得CAR-T细胞对实体瘤的有效性存疑。但在目前，CAR-T在血液瘤的位置难以被取代。阿基仑赛注射液（奕凯达），我们用了3年的时间上市，是建立在成熟的工艺基础上，但NK细胞完全是新的，自主研发创新要有积累和耐心，乐观的预期是3年IND（新药临床试验审批）、2年临床试验、1年上市审批，预期6年时间完成NK细胞的研发，以尽早惠及患者。
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