免疫学简史｜历史长河中的细胞和免疫

一幅德国漫画:显示埃米尔·冯·贝林通过水龙头从马匹中提取白喉抗毒素

前言 /               

在人类的历史长河中，传染病已经夺取无数人的生命，免疫学，也正是在这场“正邪之争“的较量中发展起来的。

细胞王国·作者/ 瘦瘦博士

 

中山大学生物学博士，致力于高通量测序技术的应用和新型生物医药的药械研发；善于运用通俗的语言传播科学文化和解析复杂的商业及产业化模式。

免疫的起源

immunity(免疫)”这个术语来源于拉丁文“immunitas”和“immunis”，在古罗马时期，它们最初是“豁免”的意思，常被用于描述免除兵疫或者赋税。

在罗马共和国（公元前509年—前27年）早期，我国的历史车轮也驶向了春秋战国交替的时代，那时候“子学”繁荣，医学还在“萌芽”之中！在越王勾践的儿子鹿郢退位前一年——公元前460年，西方医学之父——希波克拉底（公元前460年——前370年）出生在爱琴海东南的小亚细亚科斯岛上的一个医生世家，希波克拉底在不到三十岁的时候，就已经能熟练运用他父亲赫拉克莱提斯和祖辈们留下来的260多种药方去救治众生。希波克拉底认为，复杂的人体是由血液、粘液、黄胆、黑胆这四种体液组成的，四种体液在人体内的比例不同，形成了人的不同气质：性情急躁、动作迅猛的胆汁质；性情活跃、动作灵敏的多血质；性情沉静、动作迟缓的粘液质；性情脆弱、动作迟钝的抑郁质，在此基础之上，希波克拉底创造性地提出了著名的“体液学说”。

希波克拉底，古希腊医师，医学之父

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公元前430年，当希波克拉底成为希腊联邦国成员之一——马其顿国王御医的时候，战国时期名医秦越人——扁鹊（公元前407年—前310年）尚未出生，直到公元前407年，扁鹊终于降生在当时河北勃海郡的一个小康之家，扁鹊没有希波克拉底那样的医学世家背景，年轻的时候也曾一度以开“宾馆”为生，直到后来遇到了他宾馆的常客——长桑君，并得其悉心教导，终成一代名医，善于运用“望、闻、问、切”的方法“悬壶济世”。

值得一提的是，希波克拉底和扁鹊在2000多年前能活到90岁以上，是十分罕见的，这也从侧面印证了他们对于医学保健的充分理解。

公元前33年，西汉王朝19岁的年轻太子刘骜登基，史称西汉孝成帝。那时候，西汉王朝渐入式微，长安城里，汉成帝还没有遇到他的飞燕双姝，汉宫飞燕的儿女情长还没有在历史长河里上演。而欧洲大陆的大秦已经实现了和平过渡，公元前27年，罗马元老院授予盖乌斯·屋大维“奥古斯都”称号，古罗马文明由此进入帝国时代。

公元23年，汉高祖刘邦九世孙刘秀拨乱反正，结束了汉成帝老表王莽的新朝暴政。

建武年间，被汉朝称为大秦的罗马帝国出现了一位诗人，吕坎（Lvcan，公元39—65年）写了一部著名的拉丁文史诗——《法沙利亚（Pharsalia）》（主要描述了凯撒与庞培之间的内战），史诗中使用了“immunes”这个术语，用于描述北非的普塞利（Psylli）部落成员对于毒蛇咬伤的耐受。在那之后，这个术语会偶然出现，但是并没有得到广泛的应用。

到了中世纪，“immunitas” and“immunis”这些术语依然被用于描述教堂和教堂所属人员无需受当地政府管辖的特权，并不等同于现代医学中免疫的词义。安托瓦内特·斯泰特勒（Antoinette Stettler）在她的综述《感染和防御的概念史（History of Concepts of Infection and Defense）》中提到了这个术语最早应用于医学领域是在14世纪，当时迪奥尼休斯·科勒（Dionysius Colle）曾记录“Equibus Dei gratia ego immunis evasi”，意思就是他在当时鼠疫流行时没有受到感染。而这场鼠疫，也被史学家们称之为“欧洲中世纪大瘟疫”，十四世纪四五十年代，对于欧洲来说，这是一个极为悲惨的时期。从公元1347—1353年，席卷整个欧洲的被称之为“黑死病”的鼠疫大瘟疫，夺走了2500万欧洲人的性命，占当时欧洲总人口的1/3。仿佛这是上天对欧洲九次“十字军东征”的惩罚。

欧洲中世纪的疯狂虐猫史,却是在为人类毁灭性的黑死病奠基

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明万历十四年（公元1586），我国明代医学家马莳（字仲华，号玄台）终于成书《黄帝内经素问注证发微》，一共九卷，在该医学著作中，马莳将“免疫”二字联用作为一个词汇与疾病紧密关联，也算是华夏大地的第一人。

在《素问注证发微》名著中，马莳注曰：天牝者，鼻也，毒气从鼻而来，可嚏之从鼻而出。想五气毕后，另各可行一法。其一法于春分日用远志去心，以水煎之，日未出饮二盏而吐（原文无远志去心，应为马莳发挥），吐之不疫。其一法雨水后三浴，以药泄汗，可以免疫。其一法用辰砂、紫金、雌雄二黄，俱为末制，用如后法。此处马莳首创的“免疫”一词显然是指免于疫毒之气所侵。

细胞一词的由来

公元1658年，来自荷兰的自然学家 Jan Swammerdam使用显微镜发现了人类血液中的红细胞。但是很可惜，他并没有同时发现白细胞。

公元1665年，英国杰出的科学家罗伯特·胡克（公元1635年-1703年）根据英国皇家学会一位院士的资料设计出一台复杂的复合显微镜。一次偶然的机遇下，他从树皮上切下一小块软木薄片，放到显微镜下观察。结果他发现了植物细胞(已凋亡)，并且觉得它们的形状类似教士们所住的单人房间，因此他使用“cell”一词命名植物细胞，这就是该英文单词的由来。

美国科学家罗伯特·胡克及其发明的复合式显微镜

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1796年5月14日，约翰·亨特最杰出的学生之一——英国内科医生爱德华·詹纳为一位8岁男孩进行了人类历史上第一次成功的人工牛痘接种，接着在7月给小男孩再次接种了真正的天花病毒，然而这个小男孩没有发生天花。自此以后，“免疫”（immunity）这个术语才开始被大量的生物学家和医学家使用，也正因为这项开创性的工作，詹纳医生在医学领域被尊称为“免疫学之父”！

爱德华·詹纳（1749–1823）

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公元1843年，英国医生威廉·艾迪生证实威廉·休森的白血球的发现，从受伤的人的伤口处取到的血液中所含的白细胞数量要比从这个人身上其他部位血液中观察到的白细胞数量多许多，显然白血球聚集到了伤口处。免疫细胞一词也才真正意义上迈入了人们的视野。后来的科学家们经过仔细的观察思考后认为，白细胞确实是血液中的军队，他们通过消灭细菌、真菌和病毒保护着我们的身体。

而在遥远的东方，细胞一词还没有进入大众的视野，直到李善兰的出现。

嘉庆16年，晚清著名的数学家李善兰在浙江海宁出生，除了醉心于数学研究之外，李善兰还参与翻译出版了许多重要译著，内容涉及数学、力学、天文学、植物学等学科，将代数学、解析几何学、微积分学、植物学等西方近代科学首次引入中国，促进了近代科学在中国的传播，是当之无愧的中国近代科学的先驱，李善兰这个名字值得被人们永远记住。

公元1852年夏，李善兰来到了上海墨海书馆，六年后，墨海书馆出版了李善兰与英国传教士韦廉姆森（Alexander Williamson）、艾约瑟（Joseph Edkins）合作编译了《植物学》，这是中国介绍西方近代植物学的第一部专著，被视为西方近代植物学传入中国的标志，现在生物学和医学领域常用的“细胞”一词最早就出自这部译著。

学术界对汉语“细胞”一词来源于《植物学》这一首部西方近代植物学中文译著，已基本达成共识，该书卷二开篇的“此细胞一胞为一体，相比附而成植物全体”常被为是“cell”第一次被译为汉语“细胞”的地方。

此外，坊间流传，李善兰在翻译时把“cell”理解为“小的胞体”，本应译为“小胞”，但他是浙江海宁人，在当地方言中通常把“小”称为“细”，所以李善兰就把“cell”翻译成了“细胞”，这也是汉语“细胞”一词曾经长期不被公众认可的原因。但事实上，“细”在古代汉语中就有“体积微小或瘦小”的意思，与“cell”的内涵契合，译为“细胞”顺理成章，未必是受到海宁方言影响。

细胞免疫与体液免疫

当细胞一词开始出现在东方的时候，西方已经进入了现代科学起源的黄金时期，诞生了许多耳熟能详的化学家、物理学家、生物学家和医学家，在璀璨的历史长河中，这些生物学家、医学家和免疫学家们的名字值得让人铭记：路易·巴斯德（Louis Pasteur）、罗伯特·科赫（Robert Koch）、埃利·梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）、冯·贝林（von Behring）、保罗·埃利希（Paul Ehrlich）等，这些多才多艺的科学家各自也给免疫学相关理论的奠基贡献了汗马功劳。

尤其是埃利·梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）和保罗·埃利希（Paul Ehrlich），他们分别提出了细胞免疫学说和体液免疫学说：

公元1845年，梅契尼柯夫出生于乌克兰乡村的一个犹太人家庭，17岁进入哈尔科夫大学学习，毕业后到德国留学攻读博士，23岁获得了动物学博士学位。

公元1870年，梅契尼柯夫到俄国敖德萨大学任教，从事动物学和比较解剖学的课程传授，一直坚持了长达12年的教学和研究。梅契尼柯夫在敖德萨时曾证明液体中的变形虫样细胞能够吞噬固体颗粒。公元1888年，梅契尼科夫慕巴斯德之名来到巴黎的巴斯德研究所，在这里很快证明了血液中的白细胞能够且偶尔确实吞噬和破坏了致病细菌，他将这些细胞命名为“phagocytes（吞噬细胞）”，将吞噬细菌的过程命名为“phagocytosis（吞噬作用）”。

梅契尼科夫在观察显微镜下的微观世界，背景为血液中体积较大的吞噬细胞和小而扁的红细胞

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公元1854年，梅契尼柯夫的犹太老乡埃利希在德国西里西亚的斯特雷伦（今波兰斯切林）出生，这也是一个天才，他在有机化学、组织学、免疫学和药物学等诸多领域给世人留下了丰厚的遗产。公元1878年，埃利希毕业于莱比锡大学并获医学博士学位后，任教于柏林大学医学院附属医院。公元1890年在R.科赫领导的传染病研究所任职。埃利希早年从事生物体内不同组织、细胞与染料的亲和力的研究，发明了活体染色法。埃利希利用自己制作的染色剂，发现了现在已知五种特定白血球中的三种，鉴别了肥大细胞与浆细胞，发现了嗜酸性粒细胞；人类医学史上首次鉴别了髓细胞性白血病的各种类型；而他的凝固染色技术，将血液科学研究引领到了现代阶段。

保罗埃利希正在他的实验室里工作

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公元1908年，诺贝尔生理学或医学奖被梅契尼柯夫和埃利希共享，科研界的同行们也肯定了他们对免疫学的杰出贡献。

总之，这两大学说的提出，对免疫学的影响意义深远，也标志着免疫学理论体系框架的初步完成，免疫学自此成为一门独立的学科，两位科学家也被称为“近代免疫学之父”。然而，这也开启了体液免疫和细胞免疫两大门派长达数十年的争论。正如《笑傲江湖》中华山派剑宗和气宗的争论。其实这些争论都是毫无必要的，体液免疫和细胞免疫都是“你中有我，我中有你”的关系，正如武侠小说中“剑招成气，以气做剑”一样，道法自然！

之后，两次大战的战火并没有阻止免疫学的进步，免疫学的理论框架被免疫学家们、医学家们和生物学家们陆续完善：Charles Richet 的过敏反应理论；Jules Bordet 的补体及补体结合反应理论；人血型抗原的发现等等。

从第二次世界大战结束后到60年代末这二十多年间，是免疫学从理论框架到实验研究都发生剧烈变动的时期。上个世纪五、六十年代，美国明尼苏达大学医学院附属医院的免疫学教授古德和澳大利亚科学家米勒分别独立验证了胸腺的功能和淋巴细胞的功能，从器官、细胞和分子水平确定了免疫系统的存在。这也揭开了现代免疫学的序幕。1971年，第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开，并成立了国际免疫学会联合会（IUIS），这标志着免疫学已成为一门独立的学科，免疫学进入了现代免疫学时期。

未完待续... ...

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