关于免疫细胞疗法的政策和监管梳理

今年6月5日，“中国CAR-T第一股”南京传奇生物于美国纳斯达克上市；7月10日，核心产品为EAL®（治疗肝癌的多靶细胞免疫治疗产品）的永泰生物于香港联合交易所（下称“港交所”）主板上市；8月17日，致力开发用于血液肿瘤和实体肿瘤的细胞免疫疗法的药明巨诺也透露了其已向港交所递交上市申请的消息。一时间，免疫细胞疗法的关注度持续提升。近几年，作为人类攻克肿瘤征途中的重要突破点之一的免疫细胞疗法发展迅速，确实为一些疑难疾病的治疗带来了新的希望。与技术发展相呼应的，是一方面免疫细胞治疗领域广受资本追捧，另一方面对该领域的政策和监管也在不断完善。

一般来讲，肿瘤的治疗模式有两种，一是细胞杀伤，二是细胞调节。传统手术、化疗、放疗等治疗方法属于前者，对病人的身体存在一定的伤害；后者以提高机体的生物反应能力（包括免疫能力）为目的，控制肿瘤发展，对病人的损伤较小，免疫治疗就是其中之一。免疫细胞疗法的思路大致又分为两种：一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去搜寻、杀伤；另一种能让免疫细胞不被麻痹，继续攻击肿瘤细胞。第一种思路的代表是目前融资市场比较热的CAR-T疗法，例如南京传奇生物，即为主攻CAR-T疗法产品的生物制药公司。第二种思路的代表是PD-1抗体药物。这种药物能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤力。

2016年4月，滑膜肉瘤患者魏某去世的消息将免疫细胞治疗顶上了风口浪尖。由于当时我国对该领域的监管不足，一些研究机构或医院在缺少大规模临床试验的情况下，直接将免疫细胞治疗技术进行临床应用。魏某生前在北京某医院接受的“DC-CIK生物免疫疗法”即是免疫细胞疗法的一种。

纵观国内细胞治疗企业的融资历史，不难发现，细胞治疗领域的融资从2014年左右开始起步，上述事件后，原国家卫生计生委（下称“国家卫计委”）紧急叫停免疫细胞疗法临床应用，投融资市场热度受到了较大影响。此后，从2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了肿瘤免疫疗法研究者[1]，到免疫联合化疗首次在小细胞肺癌中获得成功，再到国家药品监督管理局（下称“国家药监局”）批准了进口免疫治疗药物“O药”[2]和“K药”[3]上市，国内细胞治疗企业融资额出现急剧增长，一直到2019年，肿瘤免疫细胞治疗领域投融资热度持续。截至2020年4月，国内细胞治疗企业累计发生融资事件90余起，总融资额达73.5亿元。根据弗若斯特沙利文报告，中国的细胞免疫治疗产品市场规模预计于2021年至2023年由人民币13亿元增至人民币102亿元，随着更多细胞免疫治疗产品获批，市场预计于2030年达人民币584亿元。

注：2021年预计至2023年预计复合年增长率181.5%；2023年预计至2030年预计复合年增长率28.3%。

除技术本身的发展外，免疫细胞治疗技术一直是政策及监管敏感的行业，政策及监管的变化对免疫细胞治疗领域投融资业务具有重大影响。以受魏某事件影响的收购案为例，2016年3月，某细胞基因工程股份有限公司A公司原定以11亿元收购上海某生物技术有限公司B公司100%股权；事件发生后，A公司收到上交所问询函，因B公司为涉事医院细胞免疫技术的支持者，上交所要求A公司说明开展细胞治疗业务的合规性。2016年6月A公司作出回复，宣布取消收购B公司。依据其回复，A公司是通过与医院合作进行免疫细胞的研发，仅为细胞培养环节的技术服务商，其本身并不从事免疫细胞技术的临床应用。

不同国家对免疫细胞治疗产品和技术的监管方式各有不同，但总体分为两条途径，一种是作为产品，由药品监管部门进行临床准入监管审批；另一种方式则将其作为一种医疗技术， 由卫生部门进行监管，医疗机构可依法自行决定临床应用。我国采取了“双轨制”监管方式[4]，即免疫细胞疗法[5]既可通过医学产品的形式独立于药物、医疗器械由国家药监局监管，也可以作为医疗技术由国家卫健委进行监管，以确保其安全有效性。

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一

免疫细胞治疗技术的政策和监管

免疫细胞治疗技术方面，我们经历了监管空白、准入审批、限制在临床研究领域三个阶段。

1.

准入审批（2009年3月-2015年6月）

2009年3月2日，原国家卫生部（已被撤销）颁布《医疗技术临床应用管理办法》（文号：卫医药发[2009]18号）（下称“2009《临床应用管理办法》”），明确规定我国建立医疗技术临床应用准入和管理制度，对医疗技术实行分类、分级管理。2009年5月22日，原国家卫生部发布了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》（文号：卫办医政发[2009]84号，已于2015年废止），免疫细胞治疗技术因其“涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证”被列为第三类医疗技术。依据2009《临床应用管理办法》，第三类医疗技术首次临床应用前需经历申请、审核、审定、登记四个阶段。具体而言，首先由符合一定条件的医疗机构提出医疗技术临床应用能力技术审核申请；后由卫生部指定或组建的技术审核机构进行技术审核；之后由卫生部对该医疗技术临床应用进行审定；最后，审定通过后由该医疗机构到核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门办理医疗技术登记，经登记后医疗机构方可在临床应用相应的医疗技术。

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实际上，根据原国家卫计委2018年1月4日在其官网发布的“关于政协十二届全国委员会第五次会议第0543号（医疗体育类056号）提案答复的函”，由于申报的医疗机构缺乏科学规范的临床研究结论和循证依据支持，截至2018年1月4日，原国家卫计委并未批准任何医疗机构开展该技术的临床应用。

2.

限制于临床研究（2015年6月至今）

2015年6月29日，原国家卫计委发布了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》（文号：国卫医发[2015]71号）（下称“《通知》”）及《限制临床应用的医疗技术（2015版）》。依据该《通知》，原国家卫计委取消第三类医疗技术临床应用审批；除禁止类与限制类外的第三类医疗技术，医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。《限制临床应用的医疗技术（2015）版》规定：“未在上述名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术，按照临床研究的相关规定执行。”细胞免疫治疗技术在列于《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，而未列于《限制临床应用的医疗技术（2015）》，属于上述“其他在列技术”，故只能限定于临床研究，而不得进入临床应用。

根据国家卫计委、国家食药监局、国家中医药管理局于2014年10月16日联合发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》（文号：国卫医发[2014]80号），临床研究实行医疗卫生机构立项审核制度，经医疗卫生机构批准立项的临床研究方可在该机构内实施，具体重要流程分如下五步：

第一步：由医疗卫生机构依法执业的医务人员提出立项审批，并向所在医疗卫生机构提交申请材料；

第二步：医疗卫生机构组织伦理委员会遵循伦理审查原则，对临床研究项目进行伦理审查，并形成书面审查记录和审查意见；

第三步：临床研究项目经伦理审查通过后，由医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究管理委员会审核；

第四步：临床研究项目经医疗卫生机构审核立项的，医疗卫生机构应当与临床研究项目负责人签订临床研究项目任务书；医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的，应当与委托、资助机构或多中心临床研究发起机构签订临床研究协议，明确双方权利、义务及责任分担等，项目资金应当纳入项目负责人所在医疗卫生机构统一管理；

第五步：医疗机构批准临床研究项目立项后，应当在30日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生计生行政部门（含中医药管理部门）进行临床研究项目备案。

简而言之，以免疫细胞疗法为主业的企业，其无资格独立进行临床研究，更无法将其享有的细胞疗法技术独立进行临床应用或商业化。该类企业可以与医疗卫生机构合作进行临床研究，在临床研究过程中提供细胞培养等技术服务。

2016年5月4日，国家卫计委召开了关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议，重申了上述观点。会议称，未在《限制临床应用的医疗技术（2015版）》名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术（主要指自体免疫细胞治疗技术等），按照临床研究的相关规定执行。国家卫计委紧急叫停免疫细胞疗法临床应用，许多原本进行细胞免疫治疗的肿瘤患者，也只能被紧急叫停。

2019年3月29日，国家卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿），依据该管理办法征求意见稿，开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构及其临床研究项目和转化应用项目均应当具备相应条件，在国家卫健委备案，并在备案项目范围内开展体细胞治疗临床研究和转化应用。该管理办法如果落地，意味着紧急叫停的免疫细胞治疗技术，或有存在放开的可能性。

二

免疫细胞治疗产品的政策和监管

从政策及监管层面来看，截止目前，免疫细胞治疗技术仅限于临床研究，将免疫细胞治疗技术转化为产品，通过国家药监局审查并成功上市成为以免疫细胞治疗为主营业务的生物医药企业实现商业化的现实出路。在这方面，国内的政策和监管大概经历了下述发展。

1999年5月26日，国家药监局出台了《新生物制品审批办法》，并在2002年10月30日发布的《药品注册管理办法》（试行）中正式将体细胞治疗及其制品列为生物制品类别，历经修订，该分类一直沿用至今。因此，国家药监局对于体细胞产品上市途径的态度始终未变，即按照生物制品申报。

2003年3月20日，原国家食药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，并开始受理各单位关于人体细胞治疗产品的研究和注册申请。

为打开细胞治疗相关研究和产品的出路，2017年12月18日，原国家食药监局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对细胞治疗产品[6]按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。该指导原则重新启动细胞治疗产品的研究和注册申请，并对拟作为药品进行产品化、产业化生产的细胞治疗产品所需具备的条件作出详细规定，符合相关规定的产品即可上市。

2019年1月4日，国家卫健委在“对十三届全国人大一次会议第6238号建议的答复”中也体现了我国对免疫细胞疗法的“双轨制”监管。即由国家卫健委对医疗机构自行研发制备并在医疗机构内开展的体细胞治疗进行监管，对按照药品生产的体细胞制剂依照原国家药监局发布的《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》申请临床试验和上市许可。

2020年7月6日，国家药监局药品审评中心发布关于公开征求《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见的通知，该征求意见稿规定了免疫细胞治疗产品临床试验设计及研究规则，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究提供更具针对性的建议和指南。

以主营业务为细胞免疫治疗的永泰生物制药有限公司（下称“永泰生物”）为例，根据其H股上市招股书，永泰生物核心产品为EAL®（治疗肝癌的多靶细胞免疫治疗产品），该产品已于2017年10月获得IND（Investigational New Drug）[7]批件，2018年9月进入Ⅱ期临床试验，永泰生物计划于2021年上半年前完成中期数据分析，并向国家药监局申请有条件批准上市。

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综上所述，我们认为我国对免疫细胞治疗实施“双轨制”监管，但鉴于自2015年起监管部门将免疫细胞治疗技术限定在临床研究领域而不允许临床应用，生物医药企业将细胞免疫治疗技术转化为生物制品并通过国家药监局审查后上市是目前合法合规的将免疫细胞治疗技术商业化的现实出路。无论是投资者还是企业本身，对于主营业务为免疫细胞治疗的生物医药企业，可以分生物制品和技术两个方面来考察企业的业务模式，且均应根据政策监管动态审慎核查企业业务的合法合规性及业务模式的可持续发展性。从投资者角度，当其拟与被投企业或原股东约定经营核算指标时，对于生物制品产品方面，可以考虑以企业临床试验阶段、临床试验所获数据、IND申请批复数量等作为量化指标；对于免疫细胞疗法技术方面，可能更需要参考免疫细胞领域的科研人员的意见，对被投企业的技术研发模式的科学程度予以评估。

[注] 

[1] 2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了德克萨斯大学的研究者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）教授和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。

[2] 2018年6月15日，国家药监局批准了纳武利尤单抗注射液进口注册申请，这一药物在美国的商品名叫Opdivo。

[3] 2018年7月25日，国家药监局批准了默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）-Pembrolizumab的中国上市申请。

[4] 日本也采取细胞治疗“双轨制”监管。

[5] 细胞免疫治疗是一种将免疫细胞（多数为T细胞）给予患者以治疗血液癌症及实体瘤的免疫疗法。T细胞通常取自患者自身的血液或肿瘤组成，在实验室中大量扩增，然后回输给患者以帮助免疫系统杀死肿瘤细胞。

[6] 根据《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程中符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。包括但不限于应用干细胞治疗技术、免疫细胞治疗技术等产生的治疗产品。

[7] 一般是指尚未经过上市审批，正在进行各阶段临床试验的新药。

The End

 作者简介

赵艳春  律师

上海办公室  合伙人

业务领域：私募股权与投资基金, 房地产, 资产证券化与金融产品

刘珂佳   

上海办公室  资本市场部

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