浅谈干细胞医疗市场治理与医生的职业价值观
如何看待干细胞的“前瞻”转化应用，本文值得一读。
编辑 ｜ 摩西
来源 | 国家哲学社会科学学术期刊数据库
一、引言
随着干细胞科学的快速发展，一部分处于发展中国家的医疗机构，在未经临床试验的情况下将干细胞产品和医疗技术用于临床治疗用途，这一方面受到了国际科学界的强烈谴责;另一方面也给医疗市场的治理带来了新的挑战。结合国际干细胞医疗市场的特点，采用传统的社会学研究方法对从事干细胞治疗的中国和印度的临床医生进行了半结构化的访谈，并 基于此分析了临床医生的职业特点、医学伦理和临床医生在国际干细胞医疗市场中的角色。最后结合研究发现与西方发达国家的相关治理经验,对中国干细胞医疗市场治理做出相应的政策建议。
由于干细胞具有的定向分化和再生潜力，因此被视作一种“万灵药”能极大改善或治愈很多当前医疗手段无法治愈的疾病症状，例如帕金森病、糖尿病、中风、脊柱损伤等,并为各类媒体广为宣传。然而,在国际上占据统治地位的医药产品研发和审批模式下,获取和积累充足的科学证据来证实干细胞医疗产品的安全性和有效性需要很长的时间,且花费巨大。因此目前为止，也只有十个左右干细胞医疗产品获批进入欧洲和日本的本土市场。与此同时,数以万计的病人通过旅行的方式来到对医疗创新(medicalinnovation)有着很高容忍度的国家，例如中国和印度，接受未经过临床试验证实的干细胞治疗。这一显著的现象被形象地称为“干细胞旅游”,受到国际科学界、临床医学界和各国有关政府部门的强烈关注。
干细胞旅游通常作为一个贬义词出现在以《科学》《自然》和《干细胞》等为代表的国际学术期刊以及其他各类的媒体中，认为对病人使用“未经验证”的干细胞治疗是欺诈行为，并将病人的健康置于某种“可能”的危险中。在这样一边倒的批评声中，少数社会学家和伦理学家从病人的角度出发展开研究,指出在于细胞旅游中是存在合理的医疗创新。Chen和Gottweis在著名的国际学术期《生命伦理学》上发表研究论文，通过对在中国接受过干细胞治疗的非中国籍病人的面对面访谈,发现绝大多数病人都认为干细胞治疗能够显著地改善其病情和症状,并且打算重回中国接受下一阶段的治疗。此外，Petersen等学者则对16名在中国印度和德国接受过干细胞治疗的病人和病人家属展开访谈，同样发现病人们认为治疗对他们的症状有了较大的改善以及能够帮助恢复部分身体机能。国际知名于细胞科学组织ISSCR(International Society for StemCell Research)成员,著名生命伦理学家Insod Hyund等在《科学》上撰文指出，简单地将虚假干细胞疗法与合理的医疗创新相混淆将会损害病人获得医疗服务的权益,特别是在当前已有的医疗手段对病人身患的疾病无能为力的情况下。
本文首先对国际干细胞医疗市场的供给和需求两方面做了简要的评述;接下来结合对9名从事干细胞治疗的印度和中国临床医生的访谈内容从临床医生的职业价值观出发，分析临床医生的职业特点、医学伦理和临床医生在国际干细胞医疗市场中的角色;然后讨论欧美等发达国家在干细胞医疗市场的最新治理工作;最后针对中国情况提出市场治理政策建议。本文分析的侧重点在于从临床医生的角度看待和理解国际干细胞医疗市场中的供给，而并非对由科学家或临床研究者主导的传统医药创新模式和临床医生实施的医疗创新模式做出孰优孰劣的评价，盖因两个模式适宜于不同的情况，且最终目的都是造福社会。欧美等发达国家对干细胞医疗市场治理方式在近两年来的转变,也很好地说明了两个模式皆存的合理之处。
二、国际干细胞市场的特点
1、市场的供给端
国际干细胞疗法的市场供给主要分为两大类:一类是由科学家(或研究者)主导的干细胞医疗产品的R&D模式;另一类是由临床医生在临床环境下实施，旨在诊治个体病人的症状或提高病人生存质量的医疗创新模式(medical innovation)。
在第二次世界大战后形成的传统的医疗产品R&D模式中，一个产品在获得投放市场批准前必须大致经历基础研究、基于动物模型的临床试验产品试制和人类参与的随机对照临床试验四个阶段。而随机对照临床试验进一步又可分为四个阶段，I期和II期试验主要是在少量病人身上探索医药产品的安全性;III期随机对照临床试验则是至少数以百计的病人参与,科学家/研究者以此来验证药物对目标适应症患者症状的有效性，同时也兼顾安全性的证实。此时，顺利通过I/II/III期临床试验的产品可以申请获得市场许可进入市场流通;IV期临床试验是在医药产品进入市场后展开，考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
从基础研究算起,到医药产品获得市场准入时截止(IV期临床试验不计入内),整个研究过程历时超过10年,平均耗费约10亿欧元，因此在这个传统研发模式下，短时间内不会有大量的干细胞产品迅速进入市场,以满足身患绝症和后天残疾病人的健康需求。当前在国际市场中只有不到10个基于干细胞的医疗产品/药品顺利通过临床试验许可凭证，而在新药品研制的临床研究中，也只有为数不多的临床试验得出了较好的结果。根据全球最大的注册临床试验统计网站clinicaltrials.gov的数据显示,截至目前全球大有四千多项基于干细胞医疗产品和新药处于临床试验阶段，但其中绝大部分的临床试验还处于用于检测产品安全性的第一和第二阶段临床试验，只有极少数的产品已经进入了用于检测临床有效性的第三阶段临床试验。例如，在所有29个用于治疗脊柱损伤的干细胞产品的临床试验中，只有2个临床试验处于第三阶段;在已经完成和正在进行的50个治疗糖尿病的干细胞产品临床试验中，只有1项处干第三阶段试验;而对于帕金森病来说，目前还没有任何干细胞产品进入第三阶段临床试验。
医疗创新,也被称为创新性治疗(innovative therapy)是一种由临床医生(并非科学家或研究者)主导、以病人的福利(如拯救生命和提高生存质量)为唯一目的,应用非标准的、非常规的、疗效未被证实甚至是存在副作用的医疗干预措施。在临床实践中,医疗创新/创新性治疗是很常见的。一个显著的例子就是标示外用药,即医生开处方和用药时并不完全遵照由生产商编制经药物监管部门核准的药品说明书。在美国,所有的医生开出处方中，标示外用药占了21%,而在这21%中的73%用药缺乏有效性的科学依据。此外,在一项对孕妇用药的英国的研究显示在总计17694个处方中，有9722个(约55%)的处方是标示外用药,而且是在生产商标示了孕妇忌用的情况下。
另一个医疗创新的例子是外科手术,包括心脏移植和腹腔镜手术在内的80%的手术方法,并没有事先通过临床试验来验证其在人体应用上安全性和有效性。在干细胞疗法中，最常见的方法是将病人自身的干细胞提取和扩增后，通过外科手段移植到病灶部位，使干细胞分化为相应的组织细胞,通过再生达到修复组织损伤的目的。因此目前国际的干细胞疗法支持者都坚持认为干细胞治疗是一种医疗技术手段，不应该作为一种药物采用传统的R&D模式。
2.市场的需求端
在新社会运动的影响下，病人自主权在当代医疗保健领域变得越来越重要，它挑战了传统医生-病患关系中医生的权威性，使病人通过主动参与临床决策成为自己健康的管理者，而并非像过去那样被动地接受医生的“命令”。
近年来,国际医疗市场对干细胞医疗的需求呈现持续增长趋势预估市场价值将从2011年的260亿美元增长到2018年的1190亿美元。然而，由于在传统的医疗产品R&D模式下,干细胞医疗产品的研制却进展缓慢,迄今为止也只有十个左右的产品得到了相关管理机构的批准进入市场，这导致了干细胞医疗市场供给的严重不平衡。尽管科学家群体、生命伦理学家和本土医生都警告病人不要尝试没有足够科学证据的治疗手段,但在面对很多当今医疗手段束手无策的疾病时，成千上万的西方国家病人选择远渡重洋来到发展中国家接受未经科学验证的干细胞治疗,期望干细胞能够帮助修复损伤组织，以达到缓解症状和改善生存质量的目的。这些病人通过各种网络渠道学习和了解关于自身病情知识和最新的干细胞研究的进展，并基于此做出自主的决定接受干细胞治疗。这些信息的来源不仅仅包括了学术文章、研究报告和大众媒体，也句括了很多病人或者看护者发表在个人博客或虚拟社区中的自叙。为了理解“干细胞旅游”现象，有部分学者认为这部分病人消费的不是医疗服务，而是自己的希望或者是达到缓解精神压力的目的。
还有部分更为激进的病人和干细胞医疗的支持者,通过发起请愿和组织游行的方式，希望本国政府能尽快允许干细胞治疗。例如上百名干细胞治疗支持者于2013年5月在罗马组织游行，呼吁意大利政府允许StaminaFoundation为病人提供干细胞治疗。美国病人和干细胞治疗支持者则在请愿网站，例如www.changeorg/p/congress-support-the regrowact和www.petition2congress.com/ 5863/keep-fda-out-all-stem-cell-treatment上收集请愿者名单,期望在达到一定请愿者数目后，最终向国会和参议院提交申请,在美国FDA(美国食品药品管理局)监管之外允许干细胞治疗。
三、临床医生的价值观体系
1、临床医生职业特点
一个职业的形成受到教育、价值观和职业伦理等因素的影响。临床研究与所有科学研究一样，其目的是知识发现,即通过科学的方法或者严格设计的实验来阐明未知的机制和推动知识进步。由此可见,尽管新知识的发现最终能够让全人类受益，但“受益”本身并非科学研究的第一目标。在临床研究中,科学家与病人之间通过研究者--研究主体关系联系在一起，其中科学家致力于回答一系列围绕健康重塑机制的研究问题以及验证医疗产品安全性和有效性的科学证据。建立在同行评议(peer-re view)机制上的科学家团体将发表高质量论文和争取科研项目经费作为职业目标,期望新知识的发现和传播能够在未知的将来造福全人类,因此从某种程度上说科学家团体和科学实践活动受到的是自我需求驱动(self-demanddriven)而并非由当前市场需求驱动(market demand driven)。
英国政府在2006年发布的《英国健康研究基金报告》(AReview ofUK Health Research Funding)中指出，如果不能够处理好将基础研究和临床研究成果转化为新医疗产品研发和新医疗技术开发，以及将新产品和新技术有效地投入到临床实践中两个问题，英国将无法从投入到医学研究的巨额经费中获取相应的社会和经济效益。著名杂志《经济学人》在2013年发表文章提到“尽管科学已经改变了世界,但现在它需要改变自我”。文章同时以生物技术为例，指出将近有一半的学术发表成果无法在企业实验室中被复制;而在2000年至2010年十年中共有大约八千项病人参与临床试验由于设计不当而被撤销。所以医学临床研究并不总是一定能最终转化成为医疗产品和药物，这一方面固然受到医学研究本身的严谨性、不确定性以及对人类生命尊重的影响，而另一方面也是由于医学研究的首要目标是探索新的知识以最终造福全人类,并非是个体病人的健康和生存质量。
临床医生的主要职责诊断疾病，并为具体个体病人(并非将病人作为一个抽象整体)提供最有效的治疗手段,以达到重塑该病人健康或提高该病人幸福感这一目的。很明显,科学家/研究者与临床医生在实践活动中有着很大的不同。进一步阐明就是医生对“什么手段有效”感兴趣，而科学家则要弄清楚“为什么该手段有效和是如何产生效果”这一问题。尽管目前的一个国际趋势是很多在大型医院，特别是大学附属医院工作的临床医生作为医生一科学家(clinician-scientist)或科学家---医生(scientist -clinician)或与科学家合作参与到基础研究和临床研究中,但依照赫尔辛基宣言,作为临床医生必须保证参与研究的病人安康优于其他所有利益。正如 Wainwright等指出,医生这一职业结构相较科学家的职业结构而言要等级森严得多，这是因为维系医生这一职业的规范结构是“临床实践培训与考取资格”机制。
以美国医学培养体系为例，当医学生获得医学博士(MD)学位后和考取美国医师执照后，还要完成3~6年住院医生的规培以及通过资格考核，才能成为独立从事临床业务的普通医生;如果想要进一步成为一名专科医师(specialist),还必须在所选择的专门学科，进行至少2~3年，甚至更长时间的专科培训,只有完成这一培训才能成为这一专科的顾问医师(consultant),也就是最高等级的医生。欧洲等国的医生职业之路也大抵如此。漫长的培训和资格考核机制贯穿了临床医生的职业生涯，其目的是让医生们在各阶段培训积累病人个案和围绕诊治病人展开的临床实践经验。
2、医学伦理
生命伦理学(bioethics)是围绕涉及人类的医学或临床研究时，必须遵循的伦理学,其宗旨是尊重和保护个体研究受试者的权益和健康。生命伦理学起源于对第一次世界大战中纳粹和日本医生在对人体展开研究时侵犯基本人权的批判。随着战后纽伦保法典、赫尔辛基宣言和贝尔蒙报告的公布，起源于西方世界的生命伦理学迅速地成为全球性的、围绕生物医学研究的伦理学理论。究其原因，有如下三点:(1)发展中国家希望本土研发的医疗产品收到西方国家监管机构的认可并打入国际市场;(2)生命科学和医学领域的国际合作日益加深,需要共同的伦理准则;(3)能够在国际期刊上发表学术论文。
医学伦理学(medicalethics)与生命伦理学的相似度很高，但绝不能相互替代。生命伦理学是围绕生命科学和生物医学研究的伦理体系,而医学伦理学则是指导临床实践的伦理体系。与生命伦理学发展在全球范围内日益趋同的情况不同,医疗伦理学有着悠久的历史,受到各国传统文化、人类个体、宗教等因素的影响。因此在世界范围内,根据国别的不同有着许多不同但近似的医学伦理体系。事实上,西方医学伦理与东方医学伦理建立在不同的基础上。概括来说西方医学伦理是建立在四项基础准则上,即尊重病人自主权(respectautonomy)、有利(beneficence)不伤害(non-maleficence)和公平(justice);任何在临床实践中违背上述准则的行为都将受到惩罚。
而东方医学伦理则深深受到当地宗教和文化的影响，如对东亚各国影响深远的儒家学说、佛教、印度教等，其理论基础建立在个人美德上,认为作为医生首先要是品格高尚的人。正如中国唐代医药学家孙思邈在其所著的《大医精诚》中首次系统全面地阐述了医德规范:“凡大医治病，必当安神定志,无欲无求,先发大慈恻隐之心,誓愿普救含灵之苦……”将医者的仁心(同情心)作为-个医生的首要美德,体现在医生在诊治病人的时候必须能够体会病人所经历的痛苦,并怀有强烈地帮助病人改善病情的愿望。这不仅仅是构成中国医学伦理的核心价值观，也可以在亚洲其他各国医学伦理体系中找到。例如Grol一Prokopczyk在对泰国医学伦理学展开研究时,发现由于该国的价值观体系受到佛教的影响很深,因此具有同情心也是当代泰国医学伦理中最为重要的组成部分。
在充分考虑世界各国文化和传统的多样性后，世界医学会(WMA)发布了《医学伦理手册》(Medi- calEthicsManual)作为现有各国不同医学伦理的补充,其中“同情心”作为第一位被列入医学伦理的核心价值。尽管为了避免出现医疗事故和保护病人安全,手册鼓励临床医生积极通过参加培训、阅读论文、与同行交流和参与研究等方式提高其能力,但在研究中临床医生也必须时刻将病人的安康置于第一位置,正如日内瓦宣言所述病人的健康是医务人员要首先关心、具有头等重要地位的问题。
3、国际干细胞市场中的医生角色
在国际干细胞市场这一具体例子中,正是基于临床医生的价值观体系和医学伦理的体系，让接受访谈的正在从事干细胞治疗的临床医生都表示了对由于身患绝症和残疾的绝望病人身怀同情，从而在自己职业许可范围内，在保证医疗条件和细胞扩增实验室获得GMP认证(国际通行的药品生产质量管理规范),尊重病人的知情同意权的情况下，为国内外病人实施干细胞治疗。而东方独特的医学伦理观,也很好地解释了为什么相当数量的从事干细胞治疗的医生和医疗机构处于亚洲国家。
正如治疗脊柱损伤医生A提道:“当你与病人接触半个小时后，你不禁会产生一种强烈的、帮助病人的愿望。特别是当我的很多病人都是因为车祸等原因而损伤了脊柱,进而失去活动能力，而目前医学界也公认没有有效的办法来治疗甚至是改善病状的时候,我很难在其实有办法的情况下拒绝帮助病人。”
同样的，医生B在解释为什么采用干细胞疗法时候说道:“我明白要获得科学界的认同,就需要发表经过同行评议的论文。但是每天那么多病人找上门来，我怎么忍心拒绝治疗他们。我入行时的誓言告诉我要医治病人,而不是发表文章。”
医生C则声称:“我很高兴我可以告诉病人，我能够帮助他们。疗效也证明了我采用的于细胞疗法是有效的，由于我也是医学院的教授,所以我大约有30篇国际期刊和会议论文，发表我的临床治疗结果。但是他们(科学家)说，'不,你的证据还不足够’。我不明白到底怎么才能达到所谓的'足够的证据’条件。自体器官、组织、细胞等移植毫无疑问是安全的，在病人无药可医的情况下，我为什么不能用这个办法来帮助他们，遵照赫尔辛基宣言，我应该这么做。”
调研和访谈中,其他的临床医生也表示了近似的观点，即在面对个体病人的时候，他们应该考虑的只是如何采用自己认为合理以及有潜在疗效的手段去帮助这些病人。值得注意的是，被访谈的医生都表示了对科学传统的尊重，认为科学家与医生是在通过不同的手段帮助人类。部分接受访谈医生也正在试图通过发表高水平论文的方式来让科学家团体了解自己的治疗，以期望能够让有效的干细胞治疗手段迅速得到推广。例如，一个为干细胞治疗提供干细胞制备技术中国公司----某科生物工程与合作医院共同发表了二十余篇英文SCI论文公布其干细胞治疗的临床效果。而印度的StemAsia Hospita&Research Centre的研究者更在《细胞》上发文，证实干细胞治疗对提高癫痫病患者的生存质量有着显著的效果。
四、干细胞治疗市场的治理
当前,在生物医学研究领域领先的欧美各国政府和相关部门基于科学研究的传统和生命伦理学理论,已经建立了完善的干细胞研究和干细胞产品研发治理框架,涵盖了从干细胞的获取到基础研究和临床研究再到临床试验,最后到上市许可等所有的干细胞产品R&D阶段。该治理的实施，主要是基于同行评议机制,通过伦理审查委员会(Institution al ReviewBoardIRB)或者相似功能的机构，比如英国的研究伦理委员会(ResearchEthics Committee)实现。拥有国际顶尖干细胞研究水平的发展中国家,特别是中国和印度,尽管在治理方面起步稍晚。也很快遵照国际标准建立了治理政策，对干细胞研究进行全面而严格的管理。
然而，按照传统医学研究模式进行的干细胞医疗产品的研发,由于耗时长和耗费高,目前仍然只有少数产品获批进入市场,无法满足国际市场中日益增长的健康需求，因此出现了备受争议的“干细胞旅游”现象。而一部分欧美病人也通过向本国政府请愿和组织游行的手段，期望唤起有关管理部门和其他公众对于细胞治疗手段的关注。当前传统的、正统的、科学推动式创新模式也引起了部分科学家的反思。在除了生命科学之外的大多数领域,由科学推动模式并不是唯一的创新模式,而历史也证明了这个模式在医药领域也不是最有效率的模式。英国议员Lord MauriceSaatchi在2012年正式向英国议会提交“医疗创新(MedicalInnovation)”提案，旨在允许和鼓励注册临床医生在权利和义务范围内。在确保病人知情同意的情况下，为身患癌症和其他绝症的患者提供创新性疗法,并将无论好的还是坏的治疗结果提交给相关机构(MedicalInnovation Resister)记录并公开发布。尽管这一提案通过上议院讨论后,在众议院辩论中由于自由民主党(the Liberal Democrats)拒绝辩论而被迫终止。但提案的出台受到了部分临床医生的支持，英国皇家外科医学院(The Royal College of Surgeons)和英国皇家爱丁堡(苏格兰)内科学院(TheRoyal College of Physicians of Edinburgh)两大英国医生培训和注册机构在回复英国卫生部(DepartmentofHealth)咨文时，都表示了支持医疗创新议案。
而也有部分不支持议案的医生团体认为科学数据仍然是很重要的，相较议案提议的使用未经证实(untested)的医疗手段,让病人参与临床试验则要安全得多。由此可见治理干细胞医疗市场远比治理干细胞研究要复杂，这是因为治理市场必须考虑所有涉及的职业和社会群体，如干细胞医疗市场中的科学家、临床医生、病人以及其他社会群体的权益和立场，还要同时权衡同一职业群体中不同的声音和观点。
为了满足病人的医疗需求,在咨询科学家群体和医生群体后，很多国家政府近年来逐步在医疗市场治理上做出了妥协,一改过去坚持以大量科学证据作为唯一支撑的治理模式。美国通过“突破性治疗药品认定”(breakthrough therapy designation)和欧盟实施药物开发的“自适性路径”(Adaptive Path ways)的新模式,对于还没有获取足够科学证据，但又在临床试验早期阶段已经表现出“可预见”的临床疗效的医疗产品，发放有条件的许可(conditional li cense)允许药品先在较小规模或者限定患者群中使用,或是限定有开药权的医生或医疗机构等办法在市场中收集相关的科学证据，如果未来医疗产品的数据足够丰满并通过评估，则可获得正式许可(fulllicense)。欧盟在2015年初首次对基于干细胞的产品Holocar发放了有条件的许可,用于治疗角膜疾病。日本于2013年底修订了其《药事法》并发布《再生医学法》允许再生医学医疗产品只要在1期和II期临床试验中证实了其安全性，便可以跳过 III期临床试验获得有条件的和有期限的“临时上市许可”由市场来检验其有效性。一旦该产品的有效性在接下来几年中被证实便可申请获得正式许可。
目前在日本市场上也有一个获得临时上市许可、用于治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)的、基于间充质干细胞的医疗产品TEMCELL。采用有条件的许可，让病人能够在干细胞医疗产品研发的早期阶段就能及时地得到医治的治理办法，一方面允许临床医生在职责范围内尽早和尽可能多地帮助病人;另一方面也尊重了科学研究的传统,因为只有通过临床试验收集到足够的、用以证明安全性和有效性的科学数据后,该干细胞医疗产品才能获得正式批准。作为常规的治疗手段用于医治病人。
五、对中国干细胞治疗市场治理的启示
在科学研究上，中国也已对干细胞科学建立起了有效的治理框架;而在市场维度上，中国仍然缺失相关治理政策。与逐步开放的欧美日等治理发展路径不同,中国在早期没有任何有效地干细胞医疗市场治理文件,以至于很多医疗机构、生物技术企业和美容院等向市场提供干细胞医疗和美容服务，由于缺乏对市场的监管,有相当数量的基于干细胞的美容医疗服务是虚假的，国内干细胞市场的乱象是中国成为干细胞旅游目的国主要原因，并受到了国内外科学家和生命伦理学家批评的。国家卫生和计划生育委员会于2012年发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》,全面禁止干细胞在临床领域的应用,随后将干细胞临床试验单列并针对其特别发布三个治理文件:《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》。然而,以上的三个文件仅仅是针对干细胞研究,对干细胞医疗市场的治理仍然没有明确的指导文件。建议中国的有关监管部门参考西方发达国家的经验,因地制宜地制定出有效地市场管理文件,比如是否可以考虑对有前期临床试验数据的干细胞治疗技术或干细胞医疗产品开放一个小窗口,在有监管的情况下为小部分患者实施治疗;或像西方发达国家那样在慎重审查后发放有条件的入市许可,这样不仅可以让有需要的病人能够尽早得到医治，也可以促进中国生物医药领域的健康和高速发展。
参考资料：暂不提供