干细胞治疗,回输的细胞数量越多越好？

来源｜细胞人家

作者｜摩西

编辑｜南风

导语 /   Introduction   

一直有一种说法不绝于耳：“单次干细胞输注数量越大，效果越好“，而且这种“怪诞”的说法越演越烈，把本该严肃对待的生物治疗，拉低到讨价还价论性价比的境地。

干细胞治疗效用的重要因素

最佳剂量

目前在已开展的干细胞临床研究中，涉及较多的一类干细胞当属间充质干细胞了，并且已经在糖尿病、肝病、帕金森、膝关节炎等疾病的治疗上，初见成效。（本文专指间充质干细胞）而在干细胞应用的最佳剂量经常成为多数人争论的焦点，在一些市场宣传推广中常常将细胞数量与效用画上等号，但事实上细胞数量真的是越多越好吗？在之前的文章《决定干细胞疗效的几个关键因素》中已经提到过：细胞质量、注射途径、最佳剂量这几个纬度，较为全面的分析了影响干细胞治疗的几个重要因素。在本文中，小编再次围绕“最佳剂量”发表一些个人的观点，也举几个研究案例，仅供参考。

干细胞的输注数量以及人体最大耐受剂量移植是临床干细胞治疗考虑的问题。对于不同疾病和严重程度的细胞注射途径是有区别的，这也导致临床治疗中的给药量（这里特指干细胞数量）必定是存在差异的。在临床研究中鲜有涉及到动物和人体对细胞的最大耐受量的（爬坡实验）试验。

一些研究案例

先看几个动物研究。在中山大学干细胞与组织工程研究中心开展的一项《骨髓间质干细胞输注时机和剂量对其抑制急性排斥作用的影响》的研究中，研究人员分别在术前24小时或术后24小时以静脉输注的方式，向以小鼠为供受体建立心脏移植的模型，移植不同剂量的人骨髓间充质干细胞。结果发现最高剂量（5*10⁶/只/次）组术后24小时静脉输注(Hmsc)可有效延长小鼠心脏移植物的存活, 并呈现剂量依赖性，治疗效果最为显著。再对小鼠体内移植物的组织病理学检查发现,与对照组比较, 输注Hmsc可减少移植物的淋巴细胞浸润, 病理损伤显著降低, 剂量最大的病理损伤减轻的程度最明显[1]。

某昊细胞生物技术与天津药物研究院新药评价的研究人员，在对间充质干细胞的毒性作用研究中发现，高剂量静脉注射的小鼠，除引起肺及脾的增重外，未出现明显的毒理反应，也未发生致死现象。[5]

MSC进入小鼠体内脏器重量的改变

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参考资料[5]

在一项评价人脐带间充质干细胞对四氯化碳诱导的急性肝损伤的疗效及其毒性、致瘤性和生物分布的研究中发现，免疫缺陷小鼠接受静脉注射高剂量细胞( 1×10⁸个/kg) 后，未在其体内发现与之相关的肿瘤。[3]但随后有动物研究认为，输注过多干细胞会引发血栓及毒性反应，认为小鼠静脉注射人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）的最大耐受量约为2.0×10⁷个/kg，而食蟹猴单次静脉滴注人UC-MSCs的近似致死剂量约为1×10⁸个/kg，推测其原因可能是由于过多数量干细胞在血流丰富脏器滞留导致血栓形成所致［4］。

两个研究结果不约而同的得出一个结论，给药剂量应适中，单次高剂量干细胞的输注也许会适得其反。另外小编认为，还需考虑疾病类型与输注部位。干细胞治疗所致血栓可能并不是其毒性作用所致，而是与干细胞的输注浓度、输注速度及混悬是否均匀有关［4］。

再看人体的研究案例。在一项人脐带间充质干细胞静脉输注治疗肝硬化的安全性和有效性的研究中，来自上海南京军区临床肝病中心的研究团队，于2010年11月-2011年5月期间，对入院的20例失代偿期肝硬化患者[2]，进行3次、3个剂量级分别为5x10⁷个/次、1x10⁸个/次和2x10⁸个/次, 静脉输注脐带间充质干细胞移植治疗。经过一年的随访发现：静脉输注干细胞的耐受性较好，最大的耐受剂量为2x108个/次，接受脐带间充质干细胞治疗的安全性良好，未发现毒理及其他不良反应，患者的生活质量得到明显改善。

另一项将间充质干细胞用于类风湿性关节炎（RA）的治疗研究中也发现，15例严重脓毒症患者单次静脉输注同种异基因间充质干细胞,最大剂量为3×10⁶细胞/kg（如果是按照60KG的标准体重，单次输注1.8亿个细胞），结论耐受性良好。[6]

小编暂时未能找到因为较高剂量的干细胞回输导致不良事件发生的临床反面案例，但结合上述的动物研究，小编建议那些提倡或是鼓吹单次回输剂量大和疗效挂钩的说法，尽量低调一点。虽然干细胞没有确切的半衰期，但最好也参考一下传统药物的“定时定量“，在人体耐受达到饱和剂量后，加大细胞剂量或许会适得其反。（适量多次或能取得持久的效用）

小结

在考虑干细胞治疗的最佳剂量的同时，不同实验室的工艺差异、细胞来源等因素，决定了细胞的质量，也必将影响研究及治疗结果。传统药物有着典型的代谢路径，而干细胞是活的，注射体内后的分布会随着不同的人体内环境出现一些差异。另外，即使是一次安全范围内的高剂量的干细胞输注，也未必会一劳永逸。

引用小编崇拜的东海先生的一句名言：“米饭能填饱肚子，一粒米却不能“。临床上不同个体对于干细胞的需求量和频次差异化较大，应多考虑个性化因素，一人一案、“量体裁衣”，有针对的区别对待。

参考文献

[1] 骨髓间质干细胞输注时机和剂量对其抑制急性排斥作用的影响

[2] 人脐带间充质干细胞静脉输注治疗失代偿期肝硬化随访1年的安全性和有效性初步研究

[3] Yun JW，Ahn JH，Kwon E，et al． Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in acute liver injury: Hepatoprotective efficacy，subchronic toxicity，tumorigenicity，and biodistribution［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2016，1: 437-447．

[4] 田义超,周端鹏,崔艳君,等.人脐带间充质干细胞的安全性毒理学评价［J］.中国新药杂志，2019,28( 2) : 159-163

[5] 王冠华,荆宝琴,高畅.间充质干细胞的毒性研究作用[J].中国临床药理学杂志,2015,31( 16) : 1645-1647.

[6] 间充质干细胞免疫调节功能可塑性及其在类风湿关节炎中的转化研究

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