CHO会继续使用吗?生物信息学和基因编辑重塑细胞系开发
有专家表示，计算机分析和基因编辑技术将有助于获得能够更快、更廉价地生产蛋白质药物的CHO细胞。
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丹麦科技大学CHO细胞开发部主任Bjorn Voldbord说，将细胞转化为蛋白质生产“工厂”的能力是现代生物制药的基础。
“如果你想设计一个工厂(细胞系)，你需要了解工厂里有什么机器。这就是CHO细胞的基因组序列，以及CHO细胞的来源 - 原始仓鼠细胞 – 所能给我们的那些部分。”
“然后我们再看看背后的各种机制是如何连接在一起的，”他在7月份的欧洲BPI会议上告诉参会代表们，并补充说生物信息分析可以用来了解蛋白质分泌、代谢以及CHO细胞中的糖基化途径是如何相互联系的。
糖基化
根据Voldbord的说法，糖基化是细胞系开发需要解决的一个挑战，他说，理解细胞如何将糖添加到蛋白质中对生物药的开发至关重要。
他说:“当你从哺乳动物细胞 - 尤其是CHO细胞 - 生产重组蛋白时，其中一个挑战是，你必须在每次运行中，都能在蛋白上复制糖基的形式。“糖基化对蛋白质活性效率有很大的影响，对免疫原性也有很大的影响。如果你创造了错误的糖型，这种蛋白质可能会引发免疫反应。”
为了避免这些问题，Voldbord的团队与哥本哈根糖组学中心、KTH皇家理工学院和加州大学圣地亚哥分校合作，设计了一组可以操纵糖基化的CHO细胞。
Voldbord解释说，在传统细胞系开发过程中，“你进入‘细胞池’，建立高滴度克隆，然后从池中取出一些细胞，纯化蛋白质，之后进行临床前试验。这中间存在有很多的异质性问题，你很难看出是否所有的糖型具有相等的活性。
“相比之下，如果你利用我们的[工程]细胞系，你将能够非常特异性地获得多种具有不同糖型的相同蛋白质的不同版本。你就会知道哪种糖型在哪个蛋白质上。
他说:“然后你可以在试验中对这些糖型进行筛选，从而更好地了解下一步需要研究的最佳糖型模式。”他补充说，用于制备所需糖型的细胞系也可以用于生产。
难合成的蛋白质
Voldbord说，这种方法还可以帮助公司开发天然蛋白质的合成版本，以作为治疗手段，确保它们具有正确的糖基化特性。
“天然蛋白质具有不同的糖基化形式，取决于生产它们的细胞…所以，如果你想使用这些蛋白质作为治疗方案，你会希望能够创造相同的版本，否则功能、特异性和稳定性将会不同，甚至可能会产生免疫性的反应。”
合成型AAT
他以蛋白质α-1抗胰蛋白酶(AAT)为例，该蛋白可以保护肺部免受过度炎症造成的损伤。遗传性疾病α- 1抗胰蛋白酶缺乏症患者会逐渐丧失肺功能。目前的治疗方案包括每周注入从捐赠血浆中提取的AAT。目前还没有该蛋白的重组版本存在，因为行业不能以正确的糖型制造该蛋白。
然而，根据Voldbord的说法，一种蛋白质疗法可能很快就会问世。他说，他的团队已经使用CRISPR和基因敲除技术来创造了一种CHO细胞，这种CHO细胞能够产生具有正确糖基化特性的AAT。
Voldbord说:“我们希望能够制造出难以生产的蛋白质……我们认为我们可以制造出全新的蛋白质类药物，非自然蛋白质……就是以现在CHO无法制造的蛋白质。”
“我们也在寻找更快地从实验室转向工业化制药的方法，因为我们知道我们在做什么，这给我们提供了更经济的开发和生产选择。”
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