生物制药“拥抱”人工智能

本文节选自《Bioprocessing Warms to Artificial Intelligence》，详细内容，请参考原文。

受降低成本和缩短时间等优势的吸引，生物制药厂商正在试验深度学习、预测分析和其它人工智能技术。

人工智能(AI)正准备改变制药行业。2017年的一份报告显示，到2024年，用于药物研发的人工智能解决方案可能将产生超过40亿美元的收入。在生物工艺领域，人工智能之所以引起人们的兴趣，是因为它承诺可降低成本，加快时间进度。

BioXcel Therapeutics的联合创始人兼CEO Vimal Mehta博士表示:“人工智能在制造和生物工艺领域有着巨大的潜力。如果你能开始使用人工智能来优化生产工艺或帮助提升它们，你就能坦然迎接我们今天面临的挑战，比如如何扩大COVID-19疫苗的生产规模。”

基于成熟的技术进行构建

麻省理工学院(MIT)的教授Richard D. Braatz博士表示，在过去的30年里，“人工智能”的含义发生了变化。他更愿意将人工智能称为“一种可针对各种问题、提供比人类解决方案更好的解决方案的技术”。

这个定义涵盖了大量的技术，包括模式识别、预测分析和深度学习。其中一些人工智能技术已经足够成熟，可以强化药物研究和开发。Cytiva的产品管理负责人Per Lidén宣称:“我们已经有了使用人工智能的产品。”INCarta就是一个这样的产品，它是一个细胞图像分析软件，包括一个叫做Phenoglyphs的机器学习模块。有了这个模块，IN Carta可以自动按细胞表型进行分类。该公司正在研究其它的人工智能应用。例如，它正在使用人工智能来提高细胞培养的性能以及优化蛋白质纯化。“作为一个行业，我们的处境很有趣，” Lidén说。“我们对人工智能非常感兴趣，因为可以说我们还没有达到其它行业的工业化程度。”他预计制药业将跳过一些早期的人工智能技术，而直接采用尖端的基础设施- 就像有些国家刚开始使用电话技术就马上采用移动电话一样。

与此同时，BioXcel Therapeutics正在利用机器学习和大数据来确定已知药物类别的新用途。通过审阅数以百万计的出版物并在几个小时内提取元数据，该公司迅速创建了包含激动剂、受体、症状和其它因素的关系图。

据Mehta介绍，该公司利用机器学习技术鉴定了一种名为BXCL501的候选药物，有望用于治疗精神分裂症、双相情感障碍或痴呆患者的急性躁动，以及治疗精神错乱和阿片类药物戒断。在该公司决定专注于神经症状，并认识到躁郁症给医疗保健带来了沉重负担后，公司找到了BXCL501，这是一种右美托咪定(一种镇静剂，自1999年以来一直在市场上销售)的舌下专利薄膜制剂。

“这项技术，”Mehta强调说，“使我们能够确定一种已知药物的独特机制，以用于人们从未想到的适应症。”

将AI应用于实践

BioXcel目前的两种候选药物都不需要先进的、AI优化的生物工艺技术，但是Mehta了解它的好处，并预期它会对他的公司产生影响。“人工智能在制造业有大量应用，”他解释道，“生产这些药物需要很多步骤，[批次]生产也涉及很多变量。”

大型生物技术公司正开始研究如何将人工智能整合到它们的生产过程中。Lonza LPBN运营部门数字转型的全球主管Stephan Rosenberger博士写道:“我肯定看好人工智能，并在考虑如何利用这项技术优化我们的运营流程。”

他指出，Lonza的一家名为Capsugel的子公司正将机器学习用于高速相机图像，以检测出有缺陷的药物胶囊，从而使胶囊机可以自动将其弹出。他继续说:“我们正在收集全球Lonza-Capsugel生产网络中所有胶囊机的缺陷信息。对图像机器学习的初步研究已经完成，但将图像数据与其它数据(如原材料数据)相结合的研究仍在进行中。”

Boehringer Ingelheim正在使用神经网络等先进的机器学习算法来优化其生产流程，这是该公司在全公司范围内采用数字技术的更广泛承诺的一部分。Hermann Schuchnigg是公司“智能数字映射平台”的负责人，他说，Boehringer Ingelheim公司希望了解如何在新药上市的整个过程中，优化程序和缩短时间- 从设计生产工艺到药物的生产。

他解释道:“从生产商的角度来看，我们关注的是提高生产率，确保稳健性，并尽早为上市做好准备。缩短工艺开发和优化的时间会影响新产品上市的时间。”

当神经网络(一组智能算法)被“教育”与真实工艺的数字模型一起工作时，优化就开始了。然后，智能算法自我完善，给模型最好的生产效率、稳健性和可重现性。除了反映个别的工艺阶段外，如层析步骤，该模型还可提供针对整个工艺链的整体观点。

Boehringer Ingelheim公司目前正在评估其模型作为优化工艺设计的手段，但该公司还打算使用其模型作为优化工艺控制的手段。为了在真实工艺中实现这一目标，该公司正在努力为该工艺提供一个可以实时模拟真实工艺的成熟数字映射。

Schuchnigg断言:“(如果我们的模型能够不断地从)我们的生产系统中获取反馈，它就能在运行中迭代地优化生产过程。虽然在生产方面的全面运作需要进一步的技术和监管发展，但这种数字工具的初步原型目前正在准备中，公司预计今年晚些时候会有初步结果。”

研究生物工艺方法

学术研究人员正在研究人工智能如何优化生物工艺。例如，一个学术研究团队最近展示了如何通过“深度强化学习”来优化共培养生物工艺。这个团队包括伦敦大学学院系统和合成生物学教授Chris P. Barnes博士和加拿大滑铁卢大学应用数学副教授Brian Ingalls博士，他们在去年四月发表在PLoS计算生物学上的一篇论文中描述了他们的工作。他们详细说明了如何使用机器学习算法优化添加到生物反应器的营养物质，以维持多种微生物菌株的培养。

伦敦大学学院和加拿大滑铁卢大学的研究人员开发了一种人工智能驱动的方法，以优化生物反应器。在这幅图中，强化学习循环被用来控制连续生物反应器内的共培养，将种群保持在目标水平，并优化输出。

机器学习算法接收到5个并行运行的虚拟生物反应器中两种大肠杆菌物种的反馈。通过应用强化学习，研究人员设法训练算法在24小时内优化产物输出。

Ingalls说，这项研究表明，机器学习有可能表现得和通过预先确定的工艺来控制生物反应器系统的预测模型一样好，甚至比它更好。“没有潜在的预测模型，”他解释道。“相反，调节器会尝试不同的行为，并从经验中学习哪些可行，哪些不可行。”

研究表明，一个共培养生物反应器系统可以使用强化学习的方法来优化，而不需要预先建立的数学模型。Ingalls认为，制药业可以采用这种方法，来控制更复杂的工艺。他指出，制药行业目前很难同时对多种微生物进行优化。

Barnes说:“我们所做的是相当新颖的。”虽然这项研究是用虚拟生物反应器完成的，但他现在正投入一笔资金，以将其推广到台式规模。他继续说:“我们希望到明年左右，在小型台式生物反应器上证实它，然后尝试在中试工厂中将其规模扩大到10升。”他补充称，这将提供开办公司所需的专业知识，并让工业合作伙伴参与进来。“一旦我们证明了它可以起作用，”他宣称，“那将是一个令人兴奋的时刻。”

做出智能决策

Braatz领导的一个团队正在设计一种智能“决策树”，以帮助生物制药公司根据工艺中收集的数据做出更好的决策。决策树根据数据的特点，选择最佳的数据分析软件，以生成最准确的预测模型。

他解释道:“在案例研究中，该软件的性能优于人类专家，而且是全自动的。因此，用户可以只专注于明确他们的问题，并基于这些模型做出决策。”

Braatz和他的同事目前正在开发决策树来解决更复杂的问题。他们希望，该系统将允许制药公司加快工艺开发，加快获批药物进入市场，并减少候选药物在临床试验后期失败所造成的损失。

走向未来

根据Barnes的说法，强化学习只有在生物反应器和算法之间有持续的反馈时才有效。这就需要在线检测，例如，近红外(NIR)光谱，即通过样品对近红外光线的吸收揭示样品的成分。

他表示:“一旦你进入连续工艺，并且有了在线检测，你就可以应用这些人工智能技术，比如强化学习。”他指出，大多数公司仍依赖于批次工艺。很少有公司采用连续工艺，这仍然是一项未来的技术。

其它公司正在将人工智能应用于个性化医疗这一新兴领域。GNS Healthcare开发了一个“in silicon patient”（在硅"计算机"病人），这是一个因果（cause-and-effect）模型，用于预测哪些患者会(或不会)对药物治疗产生反应。GNS Healthcare的董事长、CEO、联合创始人Colin Hill博士表示:“我们不是唯一拥有预测技术(即深度学习)的人。但没有哪家公司拥有专为生物制药领域设计的因果人工智能和因果技术。”

GNS Healthcare开发了一种名为逆向工程前向模拟(REFS)平台的“在硅病人”。据该公司称，REFS不仅可揭示疾病进展的驱动因素，还可预测个别患者对特定药物的反应。该平台旨在回答超越传统人工智能系统范围的“what if”（假使…会怎样）问题。

Hill表示，利用GNS Healthcare的技术，制药业可以更有效地解开人类生物学的复杂性。他坚持认为，基于一大群病人的信息，“在硅病人”将成为复杂人体反应越来越精确的模型。

该公司的一些客户正在应用这项技术来优化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的生产。Hill宣称:“CAR - T细胞疗法的例子表明，随着人工智能更加努力地尝试把控人类疾病的复杂性，越来越多的个性化治疗已经成为可能。而人工智能将是其中的核心。”

原文：V.Raper, Bioprocessing Warms to Artificial Intelligence. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2020.