推动NK细胞治疗生产进入商业化规模

本文节选自对Nantkwest高级副总裁Leonard Sender的采访，详细内容，请参考原文。

您能介绍下您目前在做的工作吗？

目前我们正在进行几个产品的开发。其中一个是PD-L1 t-haNK，是我们的天然杀伤细胞(NK)产品，它是源于NK细胞NK-92的最新版本，允许我们利用嵌合抗原受体(CAR)结构，制备针对PD-L1的NK-CAR。这是一种非常强大的细胞治疗产品。

PD-L1 t-haNK是一种高亲和性NK细胞，具有高亲和性CD16，同时具有针对PD-L1的CAR结构。我们正在对转移性胰腺癌进行试验，包括一线维持治疗，以及二线和更大规模的治疗。这个细胞是一种”现货型”的异体产品，我们已经具备了生产数千剂产品的产能，这样我们就可以治疗有需要的病人。

您能否再详细介绍一下NantKwest公司NK细胞治疗平台的背景，特别是迄今为止的生物工艺开发的故事吗？

正如我前面提到的，这是”现货”型的NK细胞，它是在1992年从一个病人样本中发现和提取的。该细胞有趣的地方是，它保持着一种非常活跃的形态。它们通常在NK细胞上的抑制性受体中激活，但这个已经被激活了，这意味着它已经准备好杀死它所识别的肿瘤细胞。随着时间的推移，平台也在发生演变，首先是标准化激活的NK (aNK)细胞，其最初为NK-92，然后演变为haNK (高亲和力NK)。

只有一小部分群体具有高亲和力CD16受体，而CD16是抗体依赖细胞毒性(ADCC)所必需的。因此，对haNK进行了基因改造，使其具有高亲和力的受体，让其在使用ADCC时更具有杀伤能力。

我们进一步开发了这种技术和细胞：taNK是经过修饰的NK细胞，与嵌合抗原受体(CAR)结合，靶向肿瘤细胞表面存在的肿瘤特异性抗原，而t-haNK是将我们的haNK和taNK平台结合在单个细胞中的创新组合。我们最初选择用t-haNK靶向PD-L1。你不能制造PD-L1 CAR-T，因为你不能让它们一直被激活。然而，NK细胞的一个独特之处在于，我们可以使用多剂量，也可以随着时间重复使用这些剂量 - 我们能够非常安全地重复给患者使用这些剂量。我们在胰腺癌患者中进行的随机试验将研究这些PD-L1 t-haNK的使用，观察它们杀死肿瘤的能力以及其它作用，比如影响骨髓来源的抑制细胞。

这是我们主要的NK细胞平台，但是我们也能够制备针对不同肿瘤抗原的不同CAR结构。我们将会有其它正在建立的管线来跟踪PD-L1。

您能进一步谈谈该技术在可放大性方面的关键需求和注意事项吗?

其中一些是专利内容，但简单来说，我们开发了相关的技术，并确保其可规模放大，以生产数十亿个细胞。我们每次注射的剂量是20亿个细胞。我们已经成功地掌握了大型生物反应器的生产能力，我们也已经对这些细胞进行辐照和冻存的能力。

我们做的最重要的改变是冷冻保存细胞的能力。让NK细胞能够长期工作的唯一方法是，你需要成功地将它们冷冻保存起来，然后将它们运送到全国各地，以现成产品的形式按需生产。我们已经成功地通过良好的冷链监护做到了这一点，所以我们可以把这些细胞运送到诊所，然后在诊所进行输注。

冻存的另一个优点是我们有能力将其用作门诊治疗。CAR-T必须在医院 - 通常是在重症监护室 - 接受治疗，因为可能会发生不良反应，如细胞因子释放综合征。我们没有看到这些细胞导致的细胞因子释放综合症，因为它们以不同的方式工作，所以这可能可以非常成功地用于门诊服务流程。

当你们的产品进入门诊并走向商业化时，你们预计将面临什么样的规模相关挑战？

我们生产的NK细胞可能比地球上任何公司都多。当我们建造我们的工厂时，我们需要弄清楚当我们进行规模放大时，所需要的单元类型，这对我们来说，是能够生产出足够40,000个患者使用的细胞。

现在，我们想生产足够的细胞用于临床试验。但最终，我们的目标是让成千上万的患者受益于这种疗法。这将需要进一步的规模放大，我们想我们已经找到了实现这一目标的方法，这样，我们最终就可以生产出数万亿个细胞。

我们在开发过程中所做的一些事情将是独一无二的。为了扩大规模，我们将开发一些新的机制，做一些以前没有人做过的事情。解决可放大性问题是我们目前关注的焦点。

从供应链的角度来看，我认为现在最大的问题是COVID的大流行。每个公司都有停停开开的情况，很难依赖于任何东西，因为供应链的任何部分都有可能中断，经历关停或激增。生活在COVID时代无疑使一切都变得更加复杂。

关于商业规模运营所需的技术，您有什么可以分享的吗?

首先，我们必须想出创新的方法来辐照细胞。要大规模地实现这一点，目前并不存在任何机器。此外，为了达到冷冻大量细胞的目的，我们必须想出创新的机器，并弄清楚如何进行大规模的速控冷冻。这点目前正在进行中，我们边做边学。我们所做的一切都是为了开发新机器、新开发，我们也在与其它公司合作。

您能给我们总结一下您自己和NantKwest在未来12-24个月的首要任务吗？

我是负责医疗事务的SVP，我也是一名肿瘤学家，所以我和患者的关系非常密切。作为一个有骨髓移植和细胞治疗背景的人，这是一个非常重要的机会，可以为这些患者做一些了不起的事情。

我们的主要目标是使用我们正在开发的两种细胞类型来治疗癌症。一种是我们已经讨论过的”现货型”产品，即基于NK92的平台。另一种是我们将在今年晚些时候推出的、从外周血中提取的原始NK细胞。我们已经开发出了为患者单独制造产品的能力，我们称其为ceNK (细胞因子扩展的NK) 细胞。我们已经做了一个异体的产品，还有一个将是自体的。我们对此感到非常兴奋，我们正在努力使该产品在今年年底前进入临床试验。

原文：Driving NK cell therapy manufacturing to commercial scale. CELL & GENE THERAPY INSIGHTS, 2020, 6(8), 1179–1182.