产量最大化，从优化的上游工艺开始 - II

本文节选自《Maximum Output Starts with Optimized Upstream Processing》，更多详细内容，请参考原文，或查看“产量最大化，从优化的上游工艺开始 - I”

合同制造商和药物开发商都受到了影响

生物制药公司及其外包伙伴都受到了上游生物工艺产能需求增加的影响。Morello说:“需求的增加同样影响了传统制药产能和CDMO产能，因为产品才是重要的。从这个角度来看，”他补充道，“看到开发商和CDMO在供应链上的合作方式是很有趣的。”

KBI Biopharma注意到，专注于COVID-19疫苗的客户的内部产能有限。因此，许多公司正在将其它期限较短的疫苗产品转移到CDMO，导致整个行业的需求增加，因为所有制造商都在适应大流行带来的生产挑战，同时仍在继续生产其它疫苗和治疗药物。

Hitchcock说，疫苗生产能力主要是由细胞和基因治疗领域、专注于病毒载体和质粒DNA生产的CDMO提供的。“在大流行之前，其在能力方面进行了大量投资，英国的Cobra Biologics等公司将在2020年完成了病毒载体生产的扩张，并在全球范围内进行其它重大扩张，以跟上先进治疗领域的增长。”他评论道。

然而，Lipinski认为，CDMO可能比生物制药公司更容易受到上游产能问题的影响，因为它们无法在未得到客户授权的情况下，轻易地将用于现有客户项目的产能转移至与COVID相关的项目。他说:“另一方面，药物开发商有更大的自由来确定和改变他们的开发优先项，使他们能够将能力重新专注于防治这一大流行病。”

这至少对大型生物制药公司是正确的，但小型和新兴生物技术公司通常依赖CDMO的生产能力、专业知识和灵活性，来将他们的候选药物推向市场。Vaghjiani说:“随着这些新兴的小型生物技术公司掌握了大部分药物开发管线，CDMO的生物工艺能力正变得越来越重要。”

尽管存在这些挑战，Lipinski强调，CDMO已迅速作出反应，支持寻求提供COVID疫苗和治疗方法的客户。

生产策略的显著转变

在上游产能不断提高的同时，CDMO和生物制药公司也在投资新技术和生产战略，以实现产能的增加。

Vanek断言:“要支持先进疗法的商业化，就需要彻底的颠覆。”他指出了三个正在显著提高整个生物制品生产效率并最终影响上游生物工艺产能的新兴主题：连续生产、过程分析和从根本上优化下游纯化。“这是一个真正的转变，”Chilima表示同意，“向集成化技术发展，可以大幅减少操作占地，提高整体生产率。”

Van Pelt表示，在整个行业中，压缩生物药物开发时间线也是一大关注点，尤其是在工艺开发领域。“如果你从工艺开发到临床，再到cGMP生产，你会发现数字化解决方案的进步正在加快药物开发的步伐。经过验证的平台化工艺、建模、连接性、PAT和其它数字工具将提高速度和对工艺的理解，同时随着工艺在各个开发阶段的推进，降低失败风险。”

例如，Selexis和KBI Biopharma在细胞系开发和工艺开发方面投资了大量的技术和创新，以降低商品成本，同时在一定规模上增加产量。根据Lange的说法，高产细胞系和工艺强化是解决日益增长的需求的强大策略。公司还投资了数字化和制造4.0技术，以实现运营效益的最大化。

据Mohindra称，龙沙也在技术和工艺上进行了投资，以减少开发、技术转让和批次放行的时间，增加吞吐量，从而增加产能。他说:“此外，我们正在进一步提高初次成功率和精益管理系统，并实施了在线检测技术，利用数字化提高生产率。”

根据Bottone的说法，辉瑞利用了生产系统和管理基础设施，为持续改进运营和创新腾出时间。“扩大我们的数字化能力，在追求大数据分析方面非常重要，因为大数据分析能够高效、有效地开发、分析和审查大量数据。对传统手动工艺进行自动化升级也同样有效，”她指出。

快速分析方法的发展；使用稳健的入线、在线和近线监测以及测试功能，减少对终产品检测的依赖，探索加快监管途径以批准新兴技术，应用数字映射技术提高操作效率，以及将人工智能应用到传统手工工艺，比如自动化的视觉检测，都是发生在辉瑞的新进展。

Bottone补充说，随着mRNA疫苗的推出，储存和分发方面的创新也很明显。她说:“模块化和移动式解决方案对于扩大规模和提高产能的机会非常重要，而且交付周期要短得多。”

Lipinski表示，一次性使用技术也被广泛应用于商业和临床生产，以最大限度地减少与维护和清洁标准可重复使用设备相关的时间和成本。一次性使用生物反应器现在可达5000升，可实现更大的批次体积。Lipinski表示，公司也在利用高细胞密度灌流工艺来提高效率。

Kim评论说，对原材料和中间体的替代来源以及自动化的使用、生产调度和批次放行的关注越来越突出。“原材料和耗材的供应对于确保大规模生产的时间线至关重要，尤其是在当前的情况下。我们看到的是，开发商开始为关键原材料提供替代(第二和第三)供应商建议，CDMO负责建立替代性耗材库存清单，以便更快地采购，特别是生物制药行业常用的耗材，”他说。

此外，行业还在探索提高病毒载体生产力的手段，如筛选高产细胞克隆，利用技术实现高细胞密度和灌流培养，以及优化病毒回收。此外，Lipinski指出，使用高效的病毒载体平台以尽量减少所需的疫苗接种剂量，可以在帮助更好地利用现有能力方面发挥重要作用。

根据Lipinski的说法，在新工厂中使用预制的集装箱式洁净室可加快产能扩张的进度。

大量投资，以扩大产能

CDMO和生物制药公司都在大力投资于长期产能。例如，KBI Biopharma正在实施一项全球扩张战略，包括在美国和欧洲引入新的临床和商业生产工厂。Vibalogics正在对其位于马萨诸塞州Boxborough的工厂进行1.5亿美元的投资，目前还在对其位于德国Cuxhaven的早期工厂进行大规模投资。

三星采用了大规模N-1灌流，使生产生物反应器 (15000 L) 以更高的细胞密度接种，并在更短的培养时间内达到细胞密度峰值。该公司还投资于工艺自动化，包括生产执行系统和在线监测能力，并希望完全自动化其生产作业。一个新的制造工厂也在建设中，预计将于2023年底投入使用。“新建的工厂将成为世界级的生物制药生产工厂，将配备多种规模的生物反应器和先进技术，以满足市场和客户的需求，”Kim说。

质粒DNA和病毒载体领域也非常活跃。Cobra Biologics于2020年被Cognate Bioservices收购，很快又被Charles River Laboratories以8.75亿美元的价格收购。该公司在欧洲的高质量DNA生产的临床和商业化产能将翻四倍，在美国的产能也将翻一番。其它一些最近完成或宣布新增产能的公司包括：Matica Biotechnologies、Porton Biologics、Fujifilm Diosynth Biotechnologies、Oxford Biomedica、Emergent BioSolutions、BioReliance (Merck KgaA)、WuXi Advanced Therapies、Delphi Genetics、Biomay、VGXI以及Thermo Fisher Scientific。

一次性使用设备供应商也在响应提高产量和缩短一次性使用生物制药生产解决方案交货时间的需求。例如，Pall Corporation正在欧洲和美国的六个现有生产基地扩大产能，并在美国建设一个新的生产工厂。

合作伙伴关系发挥更多作用

为了获得更大的上游(和下游)生物工艺能力，在整个行业形成了有趣的合作伙伴关系。“当前的危机引发了公司之间更密切合作的需要，需要打破常规，解决公司边界或法律实体之外的问题。新冠病毒“不会尊重”公司或地缘政治的界限，因此业界不得不做出相应的反应。

Vaghjiani补充说，由于增加新的产能需要时间，目前对产能的迫切需求正促使企业寻找创新方法来满足产能需求。Cytiva生物工艺业务副总裁Oliver Loeillot表示同意，伙伴关系和协作是加快产能扩张计划的一项重要战略，以确保有足够的上游生物工艺能力来生产应对COVID-19大流行所需的疫苗和治疗药物。他说:“在可预见的未来，根据每个组织的需求，伙伴关系和协作仍将是产能扩张的一种战略。”

Kim说:“生物制药公司之间的伙伴关系将根据需求和产能提供灵活且敏捷的供应选择。”他继续说:“在所有供应链领域增加合作关系，将降低供应风险和整体所需投资，并提供由创新技术和工厂、训练有素的员工以及具有竞争力的价格所支持的灵活生产能力。”

众多行业的合作，包括公司和合同服务提供者之间的战略伙伴关系，都在探索围绕灵活生产的新思路以及与供应商之间的合作关系，以更好地理解和解决他们的能力的挑战，Bottone补充道。

对Lipinski来说，这种伙伴关系对于在合理的时间范围内扩大生产规模和解决未来上游生物制药产能的需求至关重要。小型和新成立的生物技术公司通常几乎没有药物开发或监管经验，这意味着它们需要有知识和能力的支持伙伴，将其创新产品推向市场。药品供应链管理也是如此。

Lipinski认为，大型制药公司在生物制药开发和监管方面有着丰富的经验，可以帮助这些较小的合作伙伴。“他们可以在支持和缩短从临床I/II/III阶段到商业化开发的时间线方面发挥关键作用。”他还指出，CDMO也有条件提供这种支持，提供基础设施和监管专业知识，以解决小型生物技术公司的知识缺口。

Lange说，制造商还需要与供应商合作伙伴密切合作，以预测长期供应需求，并评估受疫苗生产需求影响最大的物料的新替代品。

Kwagh说，对于Regeneron来说，创新的伙伴关系是确保公司尽可能有效地向患者提供药物和疫苗的关键。例如，她指出，尽管Regeneron目前预计，在与美国政府签订的协议中，REGEN-COV的全部供应将由Regeneron生产，但该公司也将通过与罗氏(Roche)的合作，显著提高了全球产能。她说:“总的来说，我们现在预计每年能够生产超过200万剂治疗药物，如果数据支持使用更低剂量的鸡尾酒疗法，这个数字还将相应地增加。”

“整个生命科学行业一道应对全球危机并协同前进，我们希望这将激励合作将有助于实现共同的目标 – 在患者需要时向其提供拯救生命的治疗药物，这是应该每天做的工作，而不仅是在大流行的危机时刻,”Lange总结道。

为未来做准备

解决生物工艺产能问题是许多生物制药产品未来成功的关键。Regeneron提供大量REGEN-COV最终药物数量的能力，取决于原料药的持续成功生产以及获得COVID-19疫苗制造商需求旺盛的第三方制剂/灌装能力，这只是一个例子。“展望未来，作为一个行业，我们需要在研发技术和生产基础设施方面进行投资，以便更好地为未来的流行病做好准备，”Kwagh说。

Bottone指出，应该继续探索在大流行期间建立的创新合作/关系，作为关键的战略杠杆。她说:“当你考虑到我们去年在大流行方面的集体经验时，可以立即生效的灵活产能的想法是一个有趣且极具吸引力的主张。”此外，Bottone认为，临床医生、监管机构和产业界之间的合作将决定药物开发和商业化的可能加速程度，而目前的种种迹象令人鼓舞。

Lange认为，COVID-19大流行是研究全球产能模型意外中断会发生什么情况的一个案例。Vanek表示，幸运的是，许多创新技术正在开发中，它们有可能增强和塑造生物制造的未来。他说:“挑战在于如何扩大这些技术的规模，从而释放生产力，刺激进一步的创新。”

不过，Vanek认为，在整个行业中，已经推出这些创新产品但仍需要指导的公司，在投资资本方面存在差距，只有这样才能全面扩大其解决方案的规模和工业化。“没有专家指导和适当的代表。如果这些创新被大型生命科学公司收购或合并，它们可能会失去或被扼杀。”他说。

对Lipinski来说，关键的一次性使用上游工艺设备和耗材的供应是一个关键问题，目前整个行业的交货时间预计将达到52周。他还指出，生物制剂的无菌灌装，特别是活病毒灌装，是生物制药开发和制造过程中最关键的瓶颈之一，包括所需的初级包装材料的可用性。这一瓶颈最终也会影响上游产能。

Lipinski说:“为了优化生物制品的生产能力，需要尽快采取措施解决这些问题。”他补充说，在不久的将来，一种通用耗材性设备和包装的开发可能有助于克服关键材料的总体短缺，允许使用一次性使用生产系统增加病毒载体和病毒治疗产品的生产。

Lipinski说，与此同时，开发新的生物制品，特别是疫苗、溶瘤病毒和基于病毒载体的基因疗法的公司，需要尽早确定并获得生产能力，以确保他们的创新产品一旦获得监管部门的批准，就能将其推向市场。他断言:“等待有限的产能投入使用是不现实的，他们越早与潜在的生产合作伙伴接触，就越能控制他们的时间线和临床试验速度。”

获取人才是确保生物制造未来成功的另一个必须解决的问题。“每一家快速成长的公司都经历过人才储备有限和合格人才整体短缺的局限性。资本投资、工程项目和工艺优化是实现我们行业预期增长的基础，但我们也需要在我们的组织中建立一个可持续的人才管线，”Lange强调。

KBI Biopharma正通过与教育机构和大型行业网络的密切合作来解决这个问题，以创建一个可持续的劳动力来源，以支持其增长。Lipinski观察到，确保拥有必要深度专业知识的员工队伍的需求，也在一定程度上推动了大型生物制药公司通过收购引入技术、能力和人才的策略。

Bottone总结说，总体而言，对作为一个整体的生物制药行业来说，对产能和能力的关键数据的获取是至关重要的，并需利用这些数据来理解供应链所有节点，包括上游和下游，的当前和潜在挑战，这将帮助确定短期和长期的优先行动。她总结道:“COVID-19疫苗为模式转换创新铺平了道路，加快了新产品的推出，使行业能够实现改变患者生活的突破。”

原文：C.Challener, "Maximum Output Starts with Optimized UpstreamProcessing," BioPharm International 34 (4) 2021.