临床研究中 mRNA 疫苗的现状
信使 RNA (mRNA) 疫苗在 2021 年成为全球头条新闻，用于对抗导致COVID-19 的 SARS-CoV-2 病毒（Pfizer-BioNTech 和Moderna 疫苗）。这些疫苗背后的原理是使用工程化mRNA 向细胞提供指令，向免疫系统发出信号，以产生针对特定病毒病原体的抗体。这是有效的，因为mRNA 具有免疫刺激性并且已被编码为疾病特异性抗原。抗原被免疫系统识别并产生适当的抗体。mRNA疫苗的一个重要安全特性是 mRNA 成分在发挥作用后会分解，并且不会进入细胞核（mRNA 不能整合到基因组中）。
针对冠状病毒的 mRNA 疫苗并不是管线内唯一的生物技术产品。其它基因免疫原 mRNA 疫苗已经进行了数年的研究，包括那些旨在对抗病毒和病毒性疾病，如流感、巨细胞病毒（疱疹相关病毒）、登革热、寨卡病毒和狂犬病以及疟疾寄生虫的疫苗。当前的研究也在研究将RNA 疫苗用于特定形式的肿瘤（免疫疗法）。
基于针对 SARS-CoV-2 的成功免疫工作以及此类疫苗的生产成本低于传统疫苗，对 mRNA 疫苗的投资很高。理论上，由于疫苗的“活性”部分仅由编码疾病特异性抗原的 mRNA 链形成，因此开发 mRNA 疫苗应该比开发其它类型的疫苗更快。还有一种观点认为，此类疫苗对患者更安全，因为它们不是使用任何实际的病毒生产的。
本文将评估 mRNA 疫苗的开发现状，并考量该疫苗学领域可用于对抗的疾病类型。
mRNA疫苗类型可分为三组：
非复制mRNA：在这里，mRNA 链被递送到体内。到达细胞后，它对细胞进行“编程”，使其产生所需的抗原。 体内自我复制mRNA：在这里，mRNA 与额外的 RNA 链捆绑在一起，一旦疫苗进入细胞内，就可以复制mRNA。优点是可以使用少量疫苗而产生更大量的抗原。 体外树突状细胞非复制mRNA 疫苗：靶向特定免疫细胞 - 树突状细胞 - 的优势在于它们可以帮助加速免疫反应。这项技术依赖于从患者血液中提取的细胞，用mRNA 疫苗转染，然后回输给患者。
随着 mRNA 疫苗的发展，药物递送的最佳方法也将随之而来。mRNA疫苗可以通过传统的针头注射器注射或无针注射到皮肤以及通过注射到血液、肌肉、淋巴结或直接进入器官中。也可以通过鼻喷雾剂递送疫苗。
行业有兴趣开发除 COVID-19 之外的 mRNA 疫苗的原因之一是可以治疗更广泛的感染疾病。mRNA疫苗可以克服传统疫苗方法的局限性，后者无法生产出针对大多数引起慢性或反复感染的病毒的有效疫苗，如HIV。
HIV-1
基于 mRNA 的实验性 HIV 疫苗在小鼠和非人类灵长类动物中显示出了开发前景。数据分析表明，该疫苗是安全的，它促使针对HIV 样病毒产生所需的抗体和细胞免疫反应。例如，与未接种疫苗的动物相比，接种初免疫苗和多次加强接种的恒河猴每次暴露感染猿人免疫缺陷病毒(SHIV) 的风险降低了 79%。
单纯疱疹病毒
mRNA 技术的出现有可能用于生产预防性生殖器疱疹疫苗，以防止单纯疱疹病毒(HSV)-1 和 HSV-2 生殖器损伤和背根神经节感染的发生。研究人员正在使用核苷修饰的 mRNA – 脂质纳米颗粒疫苗进行试验，已进入III期临床。截止目前，与更传统的蛋白质佐剂疫苗开发路径相比，该疫苗已诱导出更高滴度的中和抗体。
呼吸道合胞病毒
呼吸道合胞病毒（或人正肺病毒）是一种引起呼吸道感染的传染性病毒。mRNA疫苗可能提供答案，尽管它只是4种处于III期试验的呼吸道合胞病毒疫苗之一（两种疫苗本身含有稳定的蛋白质；另一种使用改良的腺病毒）。一旦RNA 进入细胞内，mRNA 疫苗就会递送经过修饰的 mRNA，该mRNA 会生产预融合 F (preF) 蛋白。preF 是一种蛋白质，其在形状转变后，可以利用它锁定细胞以引发感染。目的是让mRNA 疫苗通过模拟对活病毒感染的反应来诱导 T细胞反应。
流感
mRNA 技术可能也适用于制造流感疫苗，因为它能够引发高水平的抗体，可以识别抗原性不同的病毒株。在未来的模型中，随着病毒的变异，更新mRNA 流感疫苗将是相对简单的。研究人员已经使用小鼠和雪貂对H1N1 病毒株进行了研究。试验 mRNA 疫苗有助于产生靶向表位的抗体，后者是在不同流感病毒株中发现的保守结构。这可能是解锁通用流感病毒保护的关键。
研究流感病毒 mRNA 疫苗的小范围人体试验已经进行，鉴于 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在人体中的成功，这一领域可能会扩大。
寨卡和其它病原体
针对其它病毒性疾病的 mRNA 疫苗研究也正进行中，例如巨细胞病毒、登革热、寨卡病毒和狂犬病。这些都处于开发的早期阶段。例如，一种含有 E和 PrM 蛋白的改良 mRNA 疫苗正在同时进行 1期和 2 期临床试验，用于对抗蚊子传播的寨卡病毒。针对登革热的 mRNA 疫苗的研究也处于类似阶段。
作为非病毒应用的一个例子，能够实现mRNA 自我复制的自扩增 mRNA 疫苗（允许使用更少量的 mRNA 用于疫苗递送）正在开发用于对抗疟疾。
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗的目标是利用人体自身的免疫系统来预防、控制和消除肿瘤。mRNA肿瘤疫苗使用裸mRNA或载体负载的mRNA 在抗原呈递细胞中表达肿瘤抗原并触发先天性或适应性免疫刺激。
开发此类疫苗的主要限制在于不稳定性和先天免疫原性。然而，最近的临床试验数据是有希望的，多项试验报告成功对抗多种侵袭性实体瘤。约50项临床试验已进入I期或II期临床试验。这提高了人们对 mRNA 肿瘤疫苗在不久的将来获得监管部门批准的期望。
总结
mRNA疫苗有望对抗一系列病毒性疾病。尽管存在需要克服的挑战，包括不稳定性、最佳药物递送、与宿主基因组的整合、毒性以及免疫刺激和炎症反应，但mRNA 疫苗在 II 期和 III期临床试验中的数量给出了积极的信号，并证明了相比于更成熟的疫苗类型，核酸疫苗现在所处的中心位置。
原文：T.Sandle, The Current Landscape Of mRNA Vaccines In Clinical Research. Bioprocess Online, 2022.
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