最多谨慎乐观：分析两个潜在抗冠状病毒药“明星”
申明：作者从事新药研发工作，但本文仅代表个人观点
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克力芝对武汉冠状病毒有效的可能性很低
瑞德西韦更可能有效，但现有数据不足以说明其确实有效
这两个药物值得去做临床验证，但仍需斟酌如何取舍、设计实验，现阶段且不能过度解读有效性
最近有两个药由于对武汉冠状病毒可能有效而大出风头，基本是先后一夜网红的架势。这两个药一个是用于治疗艾滋病的抗HIV病毒老药克力芝，另一个是作为抗伊博拉病毒药物研发但尚未批准上市的瑞德西韦。由于药物研发过程中经历步骤非常多（需克服的困难也很多），指望短期内另起炉灶做一个全新的针对武汉冠状病毒的药物可能性不大。在现成药物里找找对冠状病毒有效的药，确实是目前最可行的“寻药”策略。但老药新用并不容易，也需要很多实验验证。现在用这些药来治疗冠状病毒的感染者，是作为“同情性质的药物”使用，属于权宜之计，不能夸大有效性。下面我就分别解读一下这两个药物。
（1）克力芝有效的可能性不大
抗艾滋病药克力芝现在绝对是武汉冠状病毒药物里的排头兵，这名气不少是由于一位医生接受采访时说感染病毒后吃了克力芝，第二天烧就退了。我对所有站在第一线对抗疫情的医务人员都非常尊敬。但这位医生关于克力芝的有效性描述，我不得不表示异议，因为这种描述误导性实在太大。来做个类比，哪天我感冒发烧了，晚上吃了个苹果，第二天烧退了，能说明苹果治好了我的感冒吗？药物的有效性不能只看个例，要通过严谨的对比验证，这也是我们为什么总是强调药物上市前要招募足够多的病人，做双盲对照试验来证实疗效。
实际上已有的研究数据显示克力芝很难对武汉冠状病毒有效。现在大家觉得克力芝值得一试，最重要的证据是2004年时香港的研究组在学术期刊《Thorax》上发表的一篇SARS治疗论文。这篇论文主要包括两部分内容，一是研究了克力芝的两个有效成分（lopinavir和ritonavir）在体外细胞实验里对SARS病毒的杀伤作用，二是分析了使用克力芝治疗的病人与以前没用克力芝的病人预后对比。
从临床试验部分看，使用了克力芝的病人预后确实比之前没有使用的人好。但我们要注意，这两组病人不是随机分配出来的。没使用克力芝的是医院以前的病人数据，而克力芝是在后来入院的人身上使用，不同的治疗时期可能代表了以前医护经验不足，疗效整体比较差，比较起来是有困难的。这两组人在男女比例，部分临床指标上也不一致的，可以说并不是很好的对比。另外使用克力芝的组才41人，而没有用的是111人，人数本身也有限。可以说由于这个临床试验本身的设计限制，用来做药效的评估我们需要谨慎。
那为什么说克力芝有效可能性不大？因为我们可以看看这篇SARS论文的第一部分，体外细胞的实验。这里面作者做出来的结果是克力芝两个成分，lopinavir的体外SARS病毒杀伤EC50（消灭一半病毒需要的量）是4微克每毫升，ritonavir的EC50是50微克每毫升。显然消灭病毒主要得靠lopinavir，这部分问题不大，实际上克力芝里的ritonavir作用是减缓lopinavir的代谢速率，保证lopinavir在体内存留时间长一些。接着作者说根据克力芝的人体药物代谢数据，服药后血清里的lopinavir浓度峰值可以到9.6微克每毫升，覆盖体外细胞实验里杀伤SARS病毒的浓度。这个说法就大错特错了。为什么？因为lopinavir是一个和血清蛋白结合很高的药物（98%－99%会被血清蛋白粘上拉走的，这部分药是不起作用的），血清里lopinavir总浓度是可以到9.6微克每毫升，但有用的浓度只是总浓度里的1%－2%。体外细胞实验里得到的病毒杀伤数据是要和那没被血清蛋白结合的lopinavir比较的，不能直接和血清总浓度比。把那血清总浓度9.6微克每毫升乘上个1-2%，服药病人里有效的lopinavir浓度离能杀伤SARS病毒的剂量还差个十万八千里，能有效的可能性基本不存在。
克力芝对SARS病毒的体外细胞杀伤效果在不同的研究组里基本一致，都需要较高的浓度。最近在《自然－通讯》上的一篇论文也得到了和香港研究组接近的lopinavir体外SARS病毒杀伤数据，但在动物病毒感染模型里lopinavir就没有任何效果。原因就是一旦换到体内实验，lopinavir有效浓度远远达不到杀伤SARS病毒需要的量。
lopinavir体外实验里对艾滋病病毒的EC50在1纳摩（摩尔是分子数量的单位，比较不同化学分子的病毒杀伤力须比较分子数量）以下，SARS病毒在6微摩左右，杀伤前者的效率是后者的10000倍。由于武汉冠状病毒与SARS的相似性远大于艾滋病病毒，即可推测lopinavir以及克力芝对当下疫情有效的可能性极低。这些数据都是公开可查的，关于体外细胞药物杀伤效果和体内药物代谢浓度的比较也是药物开发最基本的考量内容。很遗憾，在被问到克力芝用于武汉冠状病毒治疗时，相关部门回答是这药我们有，会给病人用，好像只要有药给人吃就大功告成，却不多想想用药是否正确，个人认为这样的行为值得商榷。
（2）瑞德西韦更乐观但仍有疑虑
另外一个火起来的药是瑞德西韦（remdesivir）。这是一个现在在二期临床试验阶段的药。从对SARS或MERS一类的冠状病毒的杀伤力看，瑞德西韦是要超过克力芝的，体外细胞实验EC50在70纳摩左右，比lopinavir高了100倍。在前述的《自然－通讯》文章里，瑞德西韦也确实在小鼠模型里表现出了清除SARS病毒的效果。
说瑞德西韦比克力芝更有可能对武汉冠状病毒有效是有道理的。但我们看一个药物的有效性要看全部数据，不能只看一部分。瑞德西韦更有可能有效并不代表瑞德西韦就真的有效。
从原理上来说，瑞德西韦是核酸类似物，作用是对于核酸类病毒（包括冠状病毒）复制时起干扰作用。这些病毒本来是要用核酸自我复制，瑞德西韦可以混进去雀占鸠巢，把病毒的复制计划给打乱。由于这个作用机理对核酸类病毒有一定普适性，所以瑞德西韦对很多核酸病毒在体外细胞实验里的杀伤力都不错。在动物实验里，瑞德西韦也有成功清除冠状病毒的结果。但良好的体外细胞实验和成功的动物实验结果并不代表确实对人体疾病有效。瑞德西韦之前是作为对抗伊博拉病毒而研发的。伊博拉病毒也是核酸病毒，瑞德西韦对伊博拉病毒的体外细胞实验和动物模型都有作用，可在二期临床试验里却失败了，没有表现出有效性。所以我们不能把瑞德西韦看作是板上钉钉的买卖。
《新英格兰医学杂志》刚发表了美国第一例武汉冠状病毒的治愈过程，在那个案例中是使用了瑞德西韦的。由于这个报道瑞德西韦一夜走红，可是就像瑞德西韦在伊博拉病毒里被寄予厚望但最后却失败一样，即便有个别案例，我们现在远没有到能把瑞德西韦当作必然有效的抗冠状病毒药物的地步。哪怕是乐观，我们也只能是谨慎乐观。武汉冠状病毒是新发传染病，我们对病毒本身、疾病进程都还了解尚浅。对于《新英格兰医学杂志》公布的治愈案例，我们不能只看到里面用了瑞德西韦，而是要注意疾病发展、治疗过程中的所有细节。是的，这位病人在住院第7天（发病第11天）病程一直在加重的背景下使用了瑞德西韦，第二天病情就开始好转。但我们能明确这病情好转是由于瑞德西韦吗？毕竟这位病人同时也有接受其它维持性治疗。完全有可能之前的维持治疗终于起了作用，病人好转未必是靠瑞德西韦。
从医药研发角度来说，当使用药物的人数非常少的时候，特别是这种个别案例报道，我们不仅要看病人症状是否取得缓解，更关键的是要看药物的机理是否有表现。瑞德西韦的原理是什么？我们之前描述过，是干扰病毒复制。那么，如果瑞德西韦确实起了作用，理论上来说，我们应该可以看到病人体内的病毒数量由于用药减少。《新英格兰医学杂志》的文章上有冠状病毒测量的结果，住院第1天（发病第4天）的病毒量最高，此后逐渐降低，还没有使用瑞德西韦的住院第3天（发病第7天）比入院当天已经下降不少（参见下图）。从瑞德西韦的药理角度看，很遗憾在这个病例里我们没有观察到瑞德西韦直接降低病毒量的证据。所以在诠释这个案例报道时，我们对于瑞德西韦的有效性描述一定要谨慎。
一文成名后，瑞德西韦在武汉冠状病毒患者里做三期临床的项目也迅速上马。引入瑞德西韦做临床试验非常必要，因为在潜在冠状病毒药物里，瑞德西韦确实是整体数据最好的一个，另外由于之前做过其它病的二期临床试验，人体安全性有一定保证，合成生产角度看也属于是短期内可以扩大生产的药物。但引进来做临床试验和最终完成一个能验证药物有效性的临床试验是两回事。瑞德西韦的临床试验招募人数是270人。从现下疫情来看，表现出严重症状的只是小部分病人（20%），大部分人用维持治疗也能恢复，这种情况下总人数270人能否在统计学上区分药物疗效，个人觉得是值得斟酌的。还是那句话，如果对瑞德西韦乐观，目前也只能是谨慎乐观。
（3）药物研发非一日之功，多作验证，慎言有效
从理想的药物研发流程看，克力芝和瑞德西韦对武汉冠状病毒的效用还缺乏很多验证，比如细胞模型与动物模型的验证（武汉冠状病毒的细胞、动物模型现在还欠缺）、针对冠状病毒的临床剂量研究等。平心而论，这两个药只能算是有足够的科学依据支持进一步研究（个人认为把克力芝放在里面都有点勉强）。但面对现在的疫情，我们没法一步步走，跳过几步直接做对照三期临床看是否有效，有风险，却是符合实情的选择。武汉冠状病毒没有针对性药物，对于病情严重的患者，这两个药拿来试试也合情合理。但我们在评述这两个药物的潜在效用时，不能夸大，否则容易误导医务人员与患者，反而造成损害。
实际上这两个药的生产商在描述用于冠状病毒治疗时都明确说了是基于“同情使用”（compassionate use），不确认有效，体现了药物研发必需的专业性与谨慎性。研发任何一个真正有效的药物都不是一朝一夕的事，做医药的人，与其憧憬突然撞上药到病除的“神药”，不如多思考如何扎扎实实通过试验来验证药物的实效。
Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax
Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communication
https://www.sciencemag.org/news/2019/08/finally-some-good-news-about-ebola-two-new-treatments-dramatically-lower-death-rate
First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. 新英格兰医学杂志
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