申明：作者从事新药研发工作，本文仅代表个人观点
只有初步的药物筛选结果就宣称要进入临床应用是极不负责的行为
药物自筛选到进入临床还要经过细胞实验、动物试验、剂量研究等诸多关卡
目前很多筛选出来的药物要么缺乏实际抑制病毒的数据，要么抑制病毒所需浓度极高，成药可能性极低
医药研发离不开严谨求实的态度，我们需要的是经得起多方验证的真药，不是几十上百个无效药
现在号称可以抗击新型冠状病毒的药物层出不穷，不少还出自一些大名鼎鼎的科研机构。但看具体数据，大部分平心而论有点乏善可陈。实在不明白为什么一些研究人员还要急忙往病人身上推。个人认为，综合数据，目前值得去做临床试验，检测有效性的新型冠状病毒药物还真只有吉列德公司的瑞德西韦，剩下的只好泼点冷水。
（1）不要拿一点初步实验数据就夸夸其谈
有些研究组做新型冠状病毒的药物筛查，其实只是初步实验结果，还没深入论证，就宣布“这药接近临床应用了”，听了多少让人有些尴尬。比如上海药物所和上海科技大学高调发布的30种可能对冠状病毒有效的药物。动作之快确实让人佩服，但我们要看他们具体做了什么：“...快速表达了2019-nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结构，在此基础上，联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，重点针对已...进行了药物筛选”。也就是说，研究组筛出了一些可能和新型冠状病毒的一个蛋白分子结合的药物，注意是可能结合，未必有抑制病毒的效果。凭这就“建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注”，似乎有点操之过急。
凑热度不是问题，现在疫情严重，也确实要鼓励科研人员多做相关研究。但相关人员把如此初步的东西说成可以用在当下病患的治疗，不知心里有没有一丝不安？
且看这些潜在抗冠状病毒药有些什么。不知道30个药是怎么排序的，放在第一位的Indinavir和克力芝同是抗HIV药物，原理类似，不过因为副作用大、给药困难，已经不被建议使用，是要被淘汰的药。克力芝的两个成分lopinavir和ritonavir也拿来单独分列。lopinavir上次发文解释过在人体内对冠状病毒有效的可能性不高，非要列上也勉强，但ritonavir连体外细胞实验都被多个研究证明对冠状病毒没用，何必留在上面呢？治疗多发性骨髓瘤的两个蛋白酶抑制剂也被拿了出来。这个两个癌症药有显著副作用，癌症患者情况特殊才会使用，这样的药真能作为抗冠状病毒药物？此外专门提了环孢菌素A，号称完成胶囊制剂制备工艺。环孢菌素A是常用药，无论是注射还是胶囊制剂都是现成有的，不太理解研究组再度发明一遍胶囊制剂的意义在哪里。但我很好奇为什么研究组会觉得环孢菌素A可以用来治疗冠状病毒。这是一个副作用很大的免疫抑制剂，而且抑制人体T细胞功能，一般科学家都认为T细胞对清除病毒还是挺关键的。上海药物所的30个药刚发布没两天，沈阳药科大学的研究组就通过筛选和新型冠状病毒另一个蛋白“可能”结合的药物，公布了33个潜在“神药”。奇怪的是里面居然包括了伟哥的有效成分西地那非，还有维生素C，零度可乐里用的甜味剂阿斯巴甜。这仨成为抗病毒药的可能性应该不大吧。
有人筛几个可能和冠状病毒结合的药来蹭流量，自然也有人反其道而行之，筛几个和冠状病毒的人体受体蛋白结合的药来发发文章。ACE2蛋白被证明是SARS进入人体时结合的蛋白，于是北大就有人筛出了可以结合ACE2的沐舒坦，成了潜在药物上了新闻。问题是你咋知道ACE2如此专一，只要和沐舒坦好上了就不再与冠状病毒眉来眼去了？因为是常用药，接受媒体采访时研究人员就说“放心，可快速用于临床”，思维逻辑和当年SARS用板蓝根如出一辙。要说蹭热度最成功的应该还是双黄连。前面这些也就上上新闻，上海药物所一句体外实验抑制冠状病毒，要给病人用，直接让双黄连卖断了货。做药物研发的应该都很清楚体外实验有抑制作用和在人体内有效还差很远。凭这点实验结果就要在临床里使用，药物所的专业性在哪里？被质疑后药物所还坚称自己是对的。那我求教一下，酒精在体外实验可以抑制冠状病毒，要不咱选选白酒、红酒、啤酒里哪个该进临床啊？（答案后文见）
据说双黄莲蓉月饼也托了双黄连的福。不过与其去抢双黄连，确实还不如买几个月饼，至少吃着嘴甜，图片来自网络
以上好歹还有初步实验结果，有些信口开河的更野。与其继续一个个说这些看了让人莫名的抗冠状病毒神药，我们还是探讨一下做到什么份上，一个药才有资格叫一句“让我上临床对付冠状病毒”。前文说的这些寻药方法，其实思路没有错。从病毒感染人体致病的机理看，一方面病毒那里会有一些蛋白分子起作用，另一方面人体也有些蛋白分子会是病毒的“入口”。想找抗病毒的药，在这两个方向选出关键蛋白分子，筛查可能与这些蛋白结合的化合物是合理的。当然，你或许觉得这样筛完全建立在选的目标蛋白正确的假设上，跳过这一步，直接筛任何能抑制病毒的化合物也可以。这些都是合适的筛药起点，也是前文里那些研究组做的。但这只是起点，不是终点。做完这一步，离拿到可以上临床的药还有十万八千里。这些研究组刚走出起点就谈临床应用，好比足球赛场上球员中场开球刚往前传了一脚，就滑跪庆祝，教练观众都得看得莫名其妙。
我们想象一下新型冠状病毒的药应该是什么样的？应该是一个可以在人体里抑制病毒扩增或清除病毒，同时又没有严重毒副作用的药。你在给病人用前，至少得有证据说你手上的药确实像那么回事吧？找出可以和病毒蛋白或病毒的人体受体蛋白结合的分子后，怎么也该看看这些分子是否真的可以抑制病毒吧？最初步的是体外细胞水平的实验。做成功了，确实有抑制作用，那么跳出培养皿里的人工环境，在一个动物模型里试试还能不能看到同样的效果。动物模型也要从简到难，一开始可以是小鼠，因为小鼠繁殖快，我们筛查可以规模大一些。确认筛出来的化合物确实可以清除小鼠里的冠状病毒后，我们要考虑用猿猴类动物做试验，因为这些动物和人更类似，通过它们身上的实验，不仅更有把握药物在病人身上有效，也更有把握用在病人身上时安全。
可能有人要说了，新型冠状病毒没有动物模型可以试，现在要求做动物实验是强人所难。但作为科研人员，我们的职责难道不就是通过创新来探索未知吗？如果什么都是现成别人做好的，还是做科研吗？既然合适的动物模型对药物开发至关重要，现在又没有相关模型，为什么不先下点功夫开发动物模型呢？要是能做出一个动物模型供所有研究新型冠状病毒的人使用，这功劳怎么也比随便扔出几个没法验证的药物大吧？或许有人会说术业有专攻，我专业是做药物前期筛选的，动物模型不是我的研究方向。而且动物模型做出来不知道要多久，我希望工作成果能早点帮助到病人。这也有道理，但既然现在筛选的都是已经上市的老药，那么在你拿到体外细胞实验里的病毒抑制数据时，可不可以去参考一下前人在研发这些老药时已经做出来的人体内有效药物浓度、毒副作用？先看看筛出来的药物里哪些抑制冠状病毒的浓度是在人体里可能达到的，然后再来谈能不能作为潜在药物。
很多研究组都拿出一堆抗HIV病毒的药，说这些可以用来治冠状病毒感染。但夸海口前，不如去看看那些药对HIV病毒的抑制作用是在什么水平上。这些药在体外细胞实验里对HIV的EC50（起一半作用的浓度）是在纳摩（纳摩尔，分子数量浓度的单位）级别的，不少还是低于纳摩的。为什么要在这个级别上？因为一般体外细胞实验里抑制病毒到了这个水平，才能过后续药物研发的各个坎，在人体里达到可以有效抑制病毒的浓度。
现在很多筛出来的药物，体外细胞实验里抑制新型冠状病毒EC50都是在10微摩级别的，是纳摩的一万倍，人体内很难有希望达到这样的有效浓度。即便有少数药物可能做到，也要大幅增加这些药物的使用剂量，毒副作用会完全不同。单纯从实验角度说，只要看到有抑制病毒的结果，无论需要的浓度是多少，确实算是筛到了有抑制效果的分子。但既然我们的目的是要找可以给病人用的药，那么在抑制浓度上就要有限度。最近有位院士筛出一个EC50是300微摩的药，说要修订到治疗方案上去。正常筛药是EC50越筛越小，我们现在是越筛越大，药还真不是这么做的。
再来说说双黄连，拿这种组成复杂的中药直接在体外细胞里做抑制病毒的实验简直是滑天下之大稽。为什么？你吃了双黄连，难道双黄连原封不动地在进入人体细胞？！这就好比你想吃鸡腿补充蛋白增加肌肉，难道吃下去的鸡腿会原封不动在胳膊上长出来？如果要做双黄连抑制病毒的体外细胞实验，就必须用经过人体代谢后实际进入细胞的物质做，不是原始的双黄连。如果说是直接注射，让双黄连保持原样进入人体循环系统，暂且不说这种双黄连给药方式已经曝出诸多健康危害，即便用了，血液里双黄连最终浓度能有多少？这就好比听到酒精可以消灭冠状病毒然后就去喝酒了。用来消毒的酒精浓度是70%，但血液酒精浓度到0.4%的时候大部分人就去阎王那里报道了，怎么消毒？
翘首以待一个可以抗击冠状病毒、治疗病患的药物，这是人情，但科研人员不能因为别人的期待就放弃严谨的治学态度，降低标准，把明明难以有效的药物夸大成可以给病人用的药。
从某种意义上说，目前缺乏有效治疗新型冠状病毒药物带来的危机，远没有各种无效的“潜在抗病毒药”扰乱医疗工作的危害大。
从医务人员角度看，他（她）们已经处于工作量与工作压力都非常大的情况之下。如果科研人员、媒体还不时带给他（她）们片面，甚至是无效的药物信息，轻则增加工作负担，重则造成医疗错误。从病人以及普通民众角度看，各种无效药包装成可能“有效”后，会导致毫无意义甚至有害的“求药”、“试药”甚至“抢药”。特别是现在很多HIV药物被报道成抗新型冠状病毒药，很容易造成由于他人哄抢，那些真真切切需要这些药物的HIV感染者拿不到救命药的情况。对于科研人员，即便虚夸宣传可以蹭一时流量，可也会因此疏忽了很多重要的工作，得不偿失。一堆药物、疗法在缺乏必要论证的基础上匆匆推向病人，结果就是多了一批缺乏对照、做了白做的临床试验。比如下面这个太极拳治疗新型冠状病毒的对照试验。且不论这个试验到底有没有意义，这对照组设置就不对。对照太极拳的应该也要有相同的户外运动量。否则你一组人在草坪上沐浴阳光雨露，边呼吸新鲜空气边打打太极，另一组整天闷在病房里发呆，即便做出疗效差异，又怎么说明是太极拳起了作用？
谁都希望自己筛选的药物能有用，所以很容易对自己的研究“偏心”。也正因此，分析、评价潜在药物的有效性时必须更加谨慎、客观。比如武汉病毒所最近在期刊《Cell research》上公布了七个药物在细胞实验里抑制新型冠状病毒的数据，说发现氯喹和瑞德西韦的EC50分别为1.13与0.77微摩，EC90（起90%作用）分别为6.9与1.76微摩， 自称是筛选药物的重大进展。关于氯喹，研究组认为是便宜又安全，EC90需要的6.9微摩在人体内也可以做到。氯喹确实是人体吸收很好的药物（体内浓度增加容易），也用于抗疟疾近70年。但研究人员瞄上的EC90可不是低浓度，相当于2.2毫克每升。如果考虑血浆蛋白会拉走一半多的氯喹，真要人体内有效浓度做到EC90，血浆浓度可能要在4毫克每升以上，已经在一般认为的毒性剂量3－26毫克每升的范围里的。这种情况下在论文里说便宜安全，是否有点危险？至于瑞德西韦，病毒所做出来的新型冠状病毒EC50比以前研究人员做出来的针对Ebola，SARS和MERS的EC50高了10倍，相当于对新型冠状病毒的抑制效率比这些病毒低了10倍。照理说来还真让人对瑞德西韦的前景有点忧虑。病毒所倒是乐观，引用发明瑞德西韦的吉列德公司2017年参与发表的一篇《自然》文章，表示在食蟹猴里瑞德西韦代谢后的有效成分的血浆浓度可以稳定在10微摩，高于EC90妥妥的。不过那篇《自然》文章里食蟹猴血浆里的瑞德西韦代谢后有效成分浓度明明是1微摩偏下，和10离得还挺远的（下图蓝线）。当然，病毒所还要忙着用通过申请瑞德西韦专利的方式为防疫工作尽绵薄之力，我们也不好苛责。
瑞德西韦在食蟹猴体内的24小时药物浓度，蓝线为瑞德西韦代谢后的有效成分的血浆浓度，来源：《自然》2017年瑞德西韦论文图片2a，详细文章信息见文末
胡雪岩在开胡庆余堂时写下“戒欺”的店训，以致当时有郎中告诫病人药必须到胡庆余堂买才会有效。科技发展到今日，药物研发早已不是清末时别抓错草药就完事的情况，而是演化成一个系统工程，涉及靶点确立、化学合成、早期筛选、前导药物优化、细胞实验验证、动物模型建立、药代动力学分析以及临床试验设计等方方面面。其中每一个方面又有各自的繁复，比如本文里提到药物体内浓度，还是简化成只说血浆浓度，没有涉及具体人体组织与血浆浓度的区别。既然如此复杂，药物筛选研发光靠“戒欺”是不够的，还要严谨求实。像这里写到的各种筛选出来的潜在新型冠状病毒药物，相信研究人员做的筛选都是认真的，未有欺骗。但要说这些药物可以尽快进入临床应用，却忽略了一个有效的药物还需要经过诸多检验验证，欠了些严谨与求实。
希望药物研发人员在做新型冠状病毒研究时能认真考量一个药物需要具备的各个标准。毕竟，我们不需要100个无效药挤在药房里，却需要一个真正有用的药来医治病人。
上海药物所和上海科技大学联合发现一批可能对新型肺炎有治疗作用的老药和中药上海药物所：双黄连口服液可抑制新冠病毒 内容准确无误 （新京报）太极拳对新型冠状病毒感染的肺炎患者康复期肺功能及生存质量影响的随机对照研究 我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展 －武汉病毒所网站Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 2017过往相关文章：
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