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新冠疫苗何时出?

Y博的科普园 一个生物狗的科普小园 2021-01-16

申明:仅代表个人观点,不代表任何组织与单位


最近关于新冠疫苗的时间线又又叒叕成了争议点。一方面,又有人质疑为什么新冠疫苗进展那么快,怎么去年12月发现病毒,今年2月就能设计出疫苗开始临床试验。另一方面,美国政府里出了鼓吹忽视完整临床试验要求以尽快部署疫苗的声音,11月疫苗上市的消息也被大肆宣传。

那么新冠疫苗何时出才是符合科学、合理的呢?我们今天就围绕这一主题来聊聊。

1.新冠疫苗进展快吗?
关于新冠疫苗的进展,有些人觉得怎么病毒出来没几个月就有疫苗进临床试验了,真快啊。但另一些人则觉得,这都大半年过去了,我们怎么还没打上疫苗啊,是不是太慢了?那么新冠疫苗到底是快还是慢呢?

谈论这两种快慢的感觉前,我们要区分两个概念——潜在的疫苗vaccinecandidate)和疫苗vaccine)。现在有很多潜在的新冠疫苗正在进行临床试验,为什么要强调是潜在的?因为这些疫苗处于研究阶段,还没完全证明自己的安全性与有效性——我们正在通过临床试验来搞清楚它们是否安全有效,所以严格来说必须指出是潜在的疫苗。如果哪一天(可能就在不远的将来),这些潜在的疫苗顺利通过了所有临床试验,特别是最后的三期临床试验,证实安全有效,也被医药监管部门认可、允许上市,我们才算有了新冠的疫苗。

好比咱们中药的老祖宗神农氏,尝百草来找药。他尝的那些草个个都是药吗?吃断肠草直接把脸都吃黑了,能当药?他一个个去尝的那些,只能算是草,说好听点是潜在的草药,等尝完了,发现确实有用,才能称为药。

所以谈论新冠疫苗进展快慢前,我们别忘了目前是在从潜在的疫苗中验证寻找真正安全、有效、可用的疫苗,我们还在疫苗的研究阶段。那这研究的速度快吗?纵观医药研发史,新冠疫苗的进展速度绝对是史无前例。制药业关于医药研发速度最俗的一句话就是做一个药要十年。现在全世界有多个潜在的新冠疫苗在三期临床试验阶段,可以说离完成上市前所需的验证步骤只剩最后一步(但也要强调,差一步就是差一步,和差一百步一样是尚未成功)。这离我们发现病毒还不到一年,以目前的科技水平而言,这绝对是最快的速度了。

2.新冠疫苗快得合理吗?
既然新冠疫苗进展是史无前例得快,很多人自然会担心这是不是太快了。做得那么快,质量有保证吗?甚至有人觉得能做那么快会不会有什么猫腻。

有点悲哀也有点逗的是,关于疫苗研发的速度常被用来制作阴谋论造谣。中国和美国都是2月开始有疫苗进入一期临床试验,离疫情爆发就一个月左右。结果美国这里不时出些谣言质疑中国早就知道疫情,否则不能那么快出疫苗;中国也偶尔来些绝密消息,指出美国肯定早就有了疫情,否则不该那么快有疫苗。两类谣言最后一般都汇聚在病毒必须来自实验室,否则不会那么快有疫苗。这些谣言教育我们一点,工作不能太努力,什么996啊,007是不行的,你看,科研人员太努力了,疫苗做得快了点,工资没涨锅倒先预备了一口。


抛开谣言不谈,我们正经分析下新冠疫苗研发速度的快是否合理。也就是说,破纪录的疫苗研发速度是否是建立在科技的进步上的,还是我们为了速度,不顾科学的严谨要求,在搞非常规动作?

首先,新冠病毒虽然是19年底20年初才被我们发现,但不代表我们碰上了开发疫苗是两眼一抹黑,完全从零摸索。新冠是新的,但冠状病毒这一类病毒我们不是第一次见,以前的SARS不就斗过吗?对于疫苗研究来说,SARS时积累的很多知识对新冠也有用。比如选择什么来做抗原、制备疫苗,SARS的研究告诉我们病毒上的棘突蛋白是入侵人体细胞的关键,新冠类似,所以选择新冠的棘突蛋白来做潜在疫苗并不需要苦思冥想。过往冠状病毒的研究积累是疫苗设计快的基础,不是靠什么实验室早就有病毒

其次,无论中美,最先进入临床试验的疫苗都是核酸类疫苗。美国是mRNA疫苗,中国是腺病毒DNA疫苗。这类核酸疫苗是知道病毒基因组序列后从中选取基因片段来设计——比如前面说的棘突蛋白的基因序列。因为测序技术的发展,我们现在获得病毒基因组信息很快,中国一月中旬就向全世界公布了新冠的基因组序列。以此为基础快速设计出潜在的核酸疫苗是靠生物学过去半个世纪的基因测序、核酸合成的科学积累

再次,进展快进入试验的几个新冠疫苗背后的相关技术平台也有长期的研究投入,才能如今迅速上马的。美国的Moderna一直在做mRNA的载体技术——其中一个用途就是作为疫苗的载体,前两年还用来做Zika疫苗。陈薇院士和康希诺公司的腺病毒载体也不是临时开发的,之前用来做过Ebola的疫苗。其它包括强生、辉瑞/BioNTech、阿斯利康/牛津、赛诺菲、Novavax等等的新冠疫苗也是一样,相关技术手段都是这些公司、研究单位多年研究积累下来的。不是说新冠一来突然开窍了就会了。

不积跬步无以至千里,现在新冠疫苗研发的快是建立在我们过去很多年的科研投入上的,是符合科研规律的。再有人向你质疑为什么那么快能设计出疫苗,你就告诉他,你在睡懒觉刷剧的时候科学家在学习做实验,不是猫腻,是时间管理。

3.政府大量订购新冠疫苗是怎么回事?
关于新冠疫苗研发有很多新闻是关于各国政府为一些企业提供经费,甚至大量预购、订购疫苗的,动不动几亿美元的大手笔。这些消息或许会给人感觉疫苗快出来了,随时能打上了。其实这些大量的预购反应的是我们目前为加速疫苗研发而做的冒险开发(at risk development),不能误解为政府都开始买了肯定就快上市了。

做药是个高风险行业,我们之前都说了平均做出一个需要十年,同时还需要巨大的经济投入。投入的钱用在哪里?方方面面。药物研发的各个阶段都要钱:科学家做实验得要钱,临床试验要钱,生产线的建立运行要钱,需求高了扩大产能要钱,建立药品的配送销售渠道也要钱。由于药物研发的失败率很高,正常情况下这些不同阶段的准备与投入都是一步走完再走下一步,万一一个阶段失败了可以及时止损,不至于把后续的钱也赔上。

比如药品的生产。在研发阶段当然也要考虑如果研发成功了,生产线如何建立、生产难度多大等等问题。但药厂不会还在研发阶段时就花个几亿几十亿美元,直接把以后给所有病人生产药物的生产线给建了。否则万一研发失败,这几亿几十亿生产线的钱不就打水漂了吗?


但如果药企对新冠继续走这种常规操作就属于“坑队友”了。为什么?因为这种分阶段决定是否开始下一阶段的投入模式会延长疫苗总研发、推广时间。像建立或扩大生产线,乃至完成大规模的疫苗生产都是要时间的,等三期临床试验结果出来证明疫苗确实有效后再做这些工作,加上可以预见的对新冠疫苗的超大量需求,中间出现几个月的间隔都算少了。

面对新冠,别说几个月就是几周的断档,全社会付出的成本就无法计量。形象点的例子,最近电影《八佰》票房不错,紧接着还有刘亦菲主演的《木兰》,诺兰执导的《信条》全球上映。《八佰》的票房是在影院限座一半的情况下取得的,《木兰》《信条》则面对美国两个最大的电影市场纽约市与洛杉矶电影院不开,光这几部电影的潜在票房损失说是上亿美元都不夸张。

因为新冠对全社会的巨大影响,现在各国政府通过资金支持、提前订购的措施让相关的药物研发,走了冒险开发at risk development)的道路。也就是说做研发的药企不再等临床试验结束,而是直接规划、建设生产线,按研发会成功的假设开始后续生产、供应准备。涉及的资金,通过政府的支持来帮助解决,相当于“队友们”为药企分担风险。

可这种冒险开发不意味着研发一定成功,主要目的是在尽量减少研发成功后到能大范围推广的间隔。万一临床试验失败了,所谓的预订不会转换成疫苗上市。类似的工作不仅是政府在做,药企间也在互相合作扶持。小规模的研发企业以及科研单位一般不具备大量生产药物的能力,所以很多小厂与大厂合作,互补研发与生产的能力。比如德国的疫苗企业BioNTech是家较小的研发型生物技术公司,它通过与辉瑞达成协议来帮助今后大规模生产在研疫苗。牛津大学做的疫苗则找到了阿斯利康来合作后续开发。

4.疫苗冒险开发到哪里了?
现在还没有一个疫苗完成所有的临床试验,都处于在研状态。“在研”这个词比较抽象,我们通过新冠疫苗需要具备的要求来细说疫苗的进展。我们需要什么样的新冠疫苗?以下三点缺一不可:安全、有效、可及

先说可及。等我们有了一个疫苗,得想办法让大家能打得上,这就叫可及。“可及”涉及到不少方面,比如疫苗的产能,能否跟得上需求;疫苗的配送机制,有没有地区成了留白。好比嫦娥偷的仙丹很有用,吃了能成仙,但就一颗,她自己吃了成仙了,别人继续吃土,这就是没有可及性。疫苗的可及性我们可以提前准备,之前说的冒险开发,很大一块是扩大产能的准备,保证上市时有足够的数量。

可及有意义的前提是我们明确了前两点——疫苗安全有效。就像如果嫦娥偷的仙丹,吃了和没吃一样(无效),甚至吃了没成仙反变鬼了(不安全),自然也没人在乎为什么只有一颗不够大家分的了。我们推广部署一个疫苗前必须要明确疫苗的安全性、有效性。这两点只能通过完整的临床试验来确认,而这个过程的时间线受客观限制,不随我们的意愿改变

现在多个新冠疫苗只是完成了一期与二期临床试验,初步证明了自己的安全性,显示可以引起免疫反应。但并没有完成三期临床试验,而这一步是验证疫苗有效性的。苛责一下,目前的新冠疫苗处于缺乏有效性证据,仅有有限的安全性数据的状态

做完了一期与二期临床试验为什么还只是有限的安全性数据?一个新药,安全性是要优先确认的,而安全性又与药物的剂量相关。新冠疫苗的一期与二期试验,最主要的目的就是获得药物安全性的初步数据并且确认一个安全合理的使用剂量。这方面的结果体现在临床试验数据公布中的测试了多少个剂量,每个剂量里副作用有哪些,每个副作用发生的比例、严重程度等等。多个通过了一期二期临床试验的新冠疫苗,在安全性上我们有了初步的了解与基本保障。为什么强调是初步?因为一期与二期试验中的受试人数比较少,从几十到一两百不等,如果某个严重副作用的发生概率是百分之一就很可能观察不到,更不必说如果概率在千分之一甚至更低的情况。

对于疫苗,在一二期临床试验里我们还可以通过观察是否产生了相应抗体来确认有没有免疫反应。从原理上来说,有了针对新冠的免疫反应,可以保护我们阻止新冠病毒感染。现在报道出来的临床试验也往往会强调测试的新冠疫苗产生了免疫反应,检测到中和抗体。但一些自媒体热衷于把产生了中和抗体等同于疫苗有效,这种解读是完全错误

疫苗能诱导中和抗体的产生是阳性结果——如果没有,这个疫苗基本可以歇菜了。就是说因为产生了中和抗体,疫苗的研发在这一阶段没碰上“show stopper”,但并不代表疫苗研发就成了。有中和抗体可以防止病毒感染只是科学理论,若要成为实际,还要考虑很多问题,比如多少抗体可以保护以及抗体需要维持多久等等。由于这些重要的细节未知,不能把产生中和抗体等同于疫苗有效。

确认疫苗有效,只能通过招募大量处于感染风险中的志愿者参与三期临床试验,看看使用疫苗的人里相对于使用安慰剂的对照组,最终感染新冠的人是否更少。这样才能确认疫苗确实起了保护作用,才是疫苗有效的“实锤”。

现在世界上有多个新冠疫苗正在进行三期临床试验,验证疫苗的有效性。如果事事顺利,我们可能在年底看到其中几个的试验结果。如果是成功的,我们就有了值得部署使用的疫苗。但只要这些试验的结果没有出来,我们就没有确认有效的疫苗,也不值得讨论推广使用任何一个疫苗

5.冒险部署又如何?
最近挺多关于提前上市部署新冠疫苗的声音开始出现。一种挺有市场的看法是,即便目前的新冠疫苗还没被确认有效,但也不能说确认无效,就算效果未知,拿来推广试试又有何妨。比较极端的是俄罗斯,还没做三期临床试验,就直接宣布疫苗批准上市。

对于不等完整的临床试验完成,冒险部署疫苗,科学界的主流都是极力反对的。我个人对于鼓吹提前上市疫苗的声音也非常不敢苟同。为什么?

第一,推广有效性未知的疫苗是在提供虚假的安全感。鼓吹提前部署疫苗的人的目的是什么,无非就是希望通过给大家接种“疫苗”来提供安全感,让生活复原。这种想法没什么问题,绝大部分人都想让生活复原,我也想在家门口的电影院而不是在家里看《木兰》。但让生活复原靠的是真实的安全感,没法靠假货骗的。没有有效性数据“助阵”,打了“疫苗”又如何?脑子灵光的,看到没有效性数据,打了和没打一样谨慎小心过日子,等于生活没复原。神经大条的,不管有效没效,觉得打了疫苗就能横着走了。我们不说万一疫苗没效,即便只是效果一般,这些横着走的一多,感染人数就蹭蹭往上蹿了,虚假的安全感能维持几天?

第二,没有有效性数据,也用不好疫苗。推提前部署疫苗的或许觉得疫苗就是给每人打一针的事,有效性数据是几个老学究搞研究发文章用的,和疫苗使用无关。大错特错,没有三期临床试验累积的有效性数据,我们不知道疫苗的实际保护效率无法预测在对抗疫情上能有多大作用,还需不需要继续执行其它防疫措施辅助。拿其它疫苗举例,麻疹疫苗有效率是90%以上,流感疫苗好的时候也就60%。你打了麻疹疫苗可以不怕麻疹,你打了流感疫苗后能不怕得流感?有效性如何,直接关系到我们如何使用新冠疫苗,还要不要靠社交隔离等措施防疫。

三期临床试验的数据还关系到我们合理选择、分配疫苗。现在多个疫苗在研,不可能都一样的。哪个整体有效性更好,哪个在某个人群中更有效,哪个副作用更轻微,这些都要通过三期临床试验来分析确认,也关系到我们如何把疫苗用好。如果两个疫苗,一个在老年人中保护效果更好,另一个在其他人群里更有效,我们就能根据年龄分配,做到最优选择。没有三期临床里的这些数据,我们逮到一个用一个,哪怕明明可以做到麻疹疫苗一样的90%有效,搞不好也弄成了流感疫苗的60%

第三,完成三期临床试验还有推广疫苗前必须的大规模安全数据。一些力主提前部署疫苗的人觉得因为通过了一期二期临床试验,疫苗安全性就毫无问题。这种观点并不正确。我们之前说过,一期二期临床试验人数最多也就几百百。如果考虑到里面一半是用了安慰剂的对照组,实际使用疫苗的人很少,只能看常见的毒副作用。这样的安全性数据是有限而非绝对的,罕见的毒副作用很难在这一阶段被发现。三期临床招募的人会有几万,这几万人的大数据不仅能验证疫苗保护效果,也能进一步完善安全数据,对于使用人数将以千万计的新冠疫苗来说极为关键

 别忘了疫苗是给健康人用的,不是死马当活马医,一个健康人对于毒副作用,特别是严重的毒副作用接受程度是很低的。假设3亿人的美国有10%的人用了新冠疫苗,这就是三千万人。俗话说不怕一万只怕万一,不用万一,就是十万分之一的严重副作用,碰上了三千万的基数,也得几百件了。没有几万人的三期临床试验数据兜底,凭几百人的一二期临床试验安全数据,能说服老百姓这些大规模使用后发现的严重副作用不足惧?

很多民调显示美国愿意接种新冠疫苗的人不到70%。如果冒险部署在研的疫苗,第一批接种个几百万人,不幸出现几例严重的副作用事件,比如严重的过敏反应甚至致死,这是完全可能的。没有三期临床的海量数据,怎么解释、安抚民众?到时副作用事件被Facebook、维特上的路边社一转,以后别说70%的人愿意接种,能有30%都可以烧高香了。


为什么我们可以不计成本地冒险开发新冠疫苗?因为即便失败,损失的无非就是投下去的钱而已。比起新冠造成的经济损失,还是小钱。但冒险部署不成熟的在研疫苗,赌的不是钱,是接种人的健康。新冠造成的危机就是因为威胁我们的健康,解决的方法显然不能再把健康做赌注。

6.开发部署疫苗应靠科学而非炒作
新冠疫苗的研发已是集全球之力,进展速度也反应了目前科技水平所能达到的极限。现在多个潜在疫苗走到了三期临床试验阶段,在今年年底前或明年年初出现一个证实有效的疫苗并非无望。但我们是靠严谨的科学态度走到这一步的,要继续走完最后几步的挑战也离不开坚持科学思考

很遗憾疫苗的部署时间越来越多地被用来恶意炒作。像最近CDC发文件,要求美国各州做好分配疫苗的准备工作,特意指出最早开始的分配时间可能在10月。总医官还向各州提出疫苗可能在111号供公众使用。这些刻意定的时间点明显是为了迎合某些人在113号的政治选举,与疫苗的实际进展毫无关系。

目前最乐观的推测也只是10月可能有部分三期临床试验的结果出来,注意这是最乐观的估计,可能性其实很小,而且也只是部分而非完整结果。10月底11月初能有完成有效性验证的疫苗基本是痴人说梦。为了显示10月底并非妄语,建议FDA通过紧急授权来避开疫苗完整临床试验的也多了起来。

这类鼓吹无需完整有效性数据就可以上市疫苗、暗示疫苗投入时间可以人为指定的行为,只会降低公众对疫苗的信任度,让今后推广普及疫苗的难度更大。此外,有的做法还在直接制造混乱。比如CDC让各州在10月做好疫苗分配准备的文件。疫苗配送是个大工程,涉及冷链运输、低温存储设备等多方面的准备。9月发文件说10月准备好是完全不考虑实际工作量的行为,只会造成各方的困惑与操作混乱。

药品监管机构、疾病控制单位如FDACDC等的正常运作是建立在公信力的基础之上的。而公信力来自于这些机构长期以来坚持以科学为指导,而非紧跟领导个人意志、外界压力。破坏这些监管职能部门的公信力不仅无助于抗击新冠疫情,也将威胁今后长期的药品监管、疾控工作。切记,我们急需的是一个好用的新冠疫苗,而非第一个开始用的新冠疫苗



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