新冠疫苗头部玩家公示三期试验程序为哪般？

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新冠疫苗上市时间与可靠性是近期热点。在美国，激进的说法是再过几周（10月）就能有疫苗上市。但同时很多老百姓担心疫苗是否被政治化，科学上是否靠谱。

在两极分化的争端中，民意测验显示公众对新冠疫苗的信任度日益降低。为了逆转局面，新冠疫苗研发进展最快的三组——Moderna、辉瑞/BioNTech与阿斯利康/牛津大学，相继公布了正在进行的三期临床试验执行程序与设计详情。刚开始三期的强生也一样做了“公示”。

新冠疫苗的头部企业这么操作，是非常时期的非常手段。主要目的就是为疫苗的研发进展、潜在上市时间”正视听“。虽然公布的是在美国的三期临床试验程序，但很多信息有一定普适性，值得所有关注新冠疫苗的人借鉴。

(1)如此公布试验程序常见吗？

公布三期临床试验程序时，几家药企都表示这样的透明度是史无前例的，希望对疫苗越来越存疑的公众能看到自己的诚意、信任自己的工作。

有人可能觉得把临床试验的操作细节公布有那么“难得”吗？你最后试验结果不还得公布吗，现在试验都在做了，如何做试验还得保密？

这种想法容易让我们忽视公布的试验细节里的信息，甚至觉得这些还没有某些人鬼扯的推特重要。因此先解释一下为什么公布试验程序很罕见。

药企是企业，处在市场竞争的环境里，需要维护自己的商业利益。而临床试验的实施程序直接关系到药企的商业利益甚至是生存的。在试验进行时就公布这些细节是否史无前例我不敢说，但确实是非常手段了。

药企最爱讲的一句话是“first in class, or best in class”，意思是“做同类药里第一个，或者最好的一个”。这是在医药行业里维持竞争力的不二法则——想占据主动，要么比同行先做出来，要么比谁做得都好。

公布进行中的临床试验程序细节是直接威胁“first in class, best in class”的。为什么？试验的程序里包括太多信息，一旦被竞争对手知道，会让自己的研发处于非常被动的地位。

像这次公布的疫苗试验细节里，有在什么情况下做结果分析、如何定义有效性、追踪哪些副作用、有效性的目标是多少。

知道这些意味着可以分析出这家公司大概在什么时候（分析结果的时间）能做出一个什么样（多少保护率，哪些常见副作用）的疫苗。在自己的试验完成前让竞争对手知道这些，对方可以有针对性地调整研发策略，在争夺“first in class, best in class”上占尽优势。

以近几年火热的肿瘤免疫药物PD-1抗体为例。施贵宝是最早做的。在一篇关于另一种肿瘤免疫药的研究论文里，施贵宝的研究人员提到自家正在研发的肿瘤免疫药中PD-1抗体挺有希望。默沙东受此启发，立刻把自家多年未推进、即将甩卖掉的PD-1抗体转为重点培养对象。考虑到施贵宝比自己早启动了四五年，默沙东使出各种招数提速——一期临床试验做成“延展”型，不停止病人招募，做成了1300人的史上最大一期临床，足以提供上市需要的有效性数据。在与FDA交流中得知监管机构希望能推动革命性新药早日上市后，默沙东“悄悄”为自己的PD-1抗体申请了“突破性治疗”标签，增加与FDA的交流机会。凭着这些手段，默沙东的PD-1抗体在上市时间上与施贵宝几乎打平，现在更靠之前的强推快进，弯道超车，成了肿瘤免疫药中的头牌。想象一下，如果默沙东的PD-1临床试验设计细节是公开的，施贵宝能眼睁睁看着它超车？会不根据对手的动作调整自己的计划？反过来，如果施贵宝没有“多嘴”暴露自己的研发计划，默沙东恐怕也不会调整自己的布局，对标超车。

所以说把新冠疫苗三期临床的程序细节公布绝对是“非常规操作”，对于药企来说是把家底给亮出来了。

(2)公布试验程序必要吗？

那么这种非常手段有必要吗？考虑到如今新冠疫苗的误导性信息满天飞，公布临床试验设计细节实属必要也是研发方“正视听”的最后一招。

像开头说的，一方面，美国有些人觉得疫苗应该几周后就出来，不出来是科学家在“怠工”；另一方面，又有很多人觉得疫苗研发被“政治化”，即便上市也是政治上靠谱科学上不靠谱。

这些误解已经对新冠疫苗研发造成了负面影响，且可能对今后疫苗推广造成更大的危害。就研发而言，招募大量志愿者参与三期临床试验是非常关键的一步，决定了我们能否确认疫苗的有效性与安全性。成功的招募离不开人们参与临床试验的积极性，而这种积极性仰赖大家对疫苗科学性的信任。

对于正在美国做三期临床试验的Moderna、辉瑞与阿斯利康来说，一个共同的挑战是，由于长期的种族歧视，受新冠影响最大的非裔、拉美裔对医疗系统缺乏信任，参与临床试验的积极性历来很低。如何提高少数族裔的参与度，做一个有效性证据不局限于白人的疫苗是必须解决的问题。一些非科学背景的人（往往是老白男）不断给疫苗的研发速度下“断言”，只会让少数族裔更加怀疑疫苗研发的科学性，增加招募志愿者的难度。

就算凑齐了三期临床试验的3-6万志愿者，信息混乱导致的疫苗“失信”也会让今后的推广阻力重重。美国之前的民调显示只有七成民众愿意接种新冠疫苗，最近的民调发现绝大部分人（近七成）已经转换成等别人接种了再看看的观望态度，超半数的民众对疫苗是否可靠表示担忧。这不是在往好的方向发展。

另一方面，对疫苗的盲目乐观一样危害巨大。那些不断cue疫苗10月就有的人，也在不断模糊误导疫苗的有效性与安全性。没有完整的三期临床试验数据，疫苗的有效性是未知的，安全性是不全面的。即便新冠疫苗能早日上市，但提供的保护作用极有可能不是绝对完美的。夸大疫苗的进展，会导致公众误判防疫的现实。

任何一家希望长久生存发展的药企，既不会希望公众对自己研发的药物没有信心，也不愿看到人们对自己的产品抱有不切实际的要求。

在正常情况下，独立、专业的监管机构，比如FDA，通过完成自己的职能，可以让民众安心。“辟谣“、”正视听”也不太适合有商业利益牵扯其中的药企来做。

不幸的是在2020年，正常情况是濒危物种。美国政府中非技术背景的行政官员不断向公众散布极具误导性的疫苗上市时间信息。在政府最高级别的专业科学家指出10月上市一个有效性明确的疫苗可能性极低后，更高级别的行政官员公开表示技术官员对于疫苗的时间线描述有误。行政人员屡屡指责技术官员在科学问题上的表述，让公众不得不怀疑一直以来作为全球标杆的FDA是否能继续保持独立性与专业性。

在“官谣”让疫苗公信力大打折扣之际，新冠疫苗的审核标准与权威也出了争议。多少有迎合行政官员之嫌，FDA表达了通过紧急授权让未完成三期临床试验的疫苗上市的可能性。这种允许有效性未知安全性难说的“疫苗”上市的想法立刻遭到了包括药企在内的强烈反对。迫于压力，FDA基本放弃了这一想法，提出对疫苗设立更严格的标准。但随之而来的是政府高层表态将“否决”FDA的新标准，甚至表示疫苗可由卫生部而非FDA批准上市。

这种情况下，维持疫苗的科学性，乃至挽回公众信任，作为身在局中的研发方，药企显然不能再指望各种混乱、互相矛盾的政府信息。既然队友是“猪”，那么只能自己更努力。

公布三期临床试验的详细程序，可以为疫苗研发时间线、有效性的目标、安全性评估，这些公众最关心的问题，提供最权威、最全面的信息。

像之前说的，根据临床试验的详细设计信息，我们可以推断大概什么时候（何时分析结果）能知道参试的疫苗是个什么样子（有效性安全性标准）。不论疫苗审核归FDA，还是卫生部甚至白宫，也不论考不考虑紧急授权，新冠疫苗还是由这几家药企按这些程序做临床试验，所以什么时候能有有效、安全的疫苗，这就是最权威、最可靠的信息。在疫苗信息日趋混沌的今天，药厂公开三期临床试验详细程序，或出于无奈，但实属必要。

(3)从试验程序里能看出些什么？——疫苗能多有效、多安全

几家药企公布的试验程序都是超过100页的“长文”。涵盖的信息全面到大部分内容我们普通人并不关心。我们最关心的是什么？我想应该是以下三点：多有效，多安全，什么时候能知道疫苗安全有效。这些都能从试验程序里了解。

先说有效性。一个有效的新冠疫苗，我们最直观也最本能的认知，就是接种以后，我们再也不会感染新冠。按此“直觉”，在临床试验里如果疫苗接种组无感染，对照组有感染就能证明有效。但其实在实践中事情会复杂不少。

第一，疫苗的保护未必是100%绝对的。实际上目前新冠疫苗的期望值也不是100%保护，FDA提出降低50%感染风险就是可以接受的有效性。几家公司公布的试验程序里，对有效性的最低期望值也是保护率在50-60%。阿斯利康能“忍”的最低保护率定在了50%，剩下辉瑞、Moderna以及最近开始三期的强生压在了60%。

注意这是试验在统计学上能确认的最低可接受的保护率，不是说疫苗的保护率就只有50-60%。等试验做完一看，保护率90%也有可能。只是按设计，这四家的疫苗如果保护率仅有50-60%，也能在试验中确认并被认为是顺利过关。我们当然希望疫苗的保护率越高越好，但还是要保持理性的头脑与合理预期。俗话说，抱最好希望，做最坏打算，咱不能是做最好的打算，那就成抱最大的幻想了。

第二，疫苗的保护作用也是多样的。光新冠的感染情况，就有无症状感染、轻症、重症好几种。对应的，疫苗的保护作用可以是防止一切感染包括无症状感染，也可以是减少重症等多种“形式”。确认不同保护作用的临床试验会有很大差别。如果是看能否防止包括无症状感染在内的一切感染，那么试验设计就得考虑如何检测无症状感染；想确认疫苗能不能减少重症的出现，要考虑遇上多少重症在统计学上能做到区分，对应招募人数该是多少。

从公布的试验程序看，几家药厂的疫苗都是以防止有症状感染为首要的保护作用来评估的。无症状以及重症都在次要位置。这样设计是比较现实的。如果把无症状的加上，就要时不时给每一位受试者做核酸检测，不仅是增加工作量的问题，考虑到试验周期长，这么折腾很容易劝退志愿者。至于能否减少重症，能确认疫苗有此效果固然很好，但在感染者中重症毕竟是小比例，要区分这一点，得在试验里碰上足够的重症，招募的人可能得从3-6万人加到几十万了，不现实。

综合下来，几家药厂的试验流程都是当志愿者出现症状后做核酸检验确认是否是新冠感染。实际比较的是疫苗组与对照组有症状的感染是否有区别——招募人数也以有症状感染为考量设计，碰上重症与无症状感染虽然会被记录，但很难在目前的试验里确认有显著区别。所以在谈疫苗的有效性时，我们也得想想具体的保护作用到底是什么——顺利通过现阶段三期临床试验的新冠疫苗将是一个可以减少有症状感染（主要为轻症）的疫苗，很难有足够数据证明这些疫苗可以预防无症状感染或者减少感染者中重症的比例。

再看安全性。疫苗是给健康人用的，而一个健康人对药物副作用的容忍程度是很低的，所以疫苗的安全性非常重要。在以前的文章中我们也说过，三期临床试验的大招募人数可以帮助寻找一些罕见的、在一期二期临床试验中无法发现的副作用。

不良反应的记录上几个临床试验类似。特别指出一点，由于新冠疫苗研发的特殊性，在三期临床开始半年到一年的时间里，就可能有数据（受试者中累积了足够的感染病例）来判断有效性。我们预测什么时候疫苗批准上市也是按有效性的获得时间来的。但此时记录的安全性数据是相对短期的，特别是后入组的志愿者，说不定才刚接种。为了确定疫苗的长期安全性，四个疫苗的临床试验里，所有的志愿者接种后都会持续观察2年（Moderna是25个月），记录潜在不良反应。从这点来看，新冠疫苗研发依然坚持了必要的安全底线，让人宽慰。

(4)从试验程序里能看出些什么？——疫苗什么时候完成试验

再来看最被人关注的问题——试验什么时候能完成、疫苗什么时候能出来。

我们先明确一下在谈新冠疫苗三期试验完成时间的时候，这个完成时间的定义到底是什么。像刚才提到的，四家公司的新冠三期试验，所有受试者的追踪时间是接种后两年。也就是说，整个试验的真正完成时间是最后一个入组的志愿者接种完的两年后。我们现在说三期试验什么时候做完，其实说的不是整个试验真的做完的时候，而是指能知道疫苗有效性数据的最早时间。

这个知道疫苗有效性数据的时间将决定药厂何时能向监管机构（FDA）申请上市，也会直接决定疫苗向公众推广的时间。按这个时间来申请上市对于新冠疫苗来说是合理的，毕竟要等两年的长期完全性数据全部出来实在太久。FDA提出的标准是至少50%保护效果且安全。等我们获得有效性数据时，试验的志愿者入组将会基本完成，不同疫苗招募人数不同，对应有1.5万到3万人接种，很多人跟踪时间也会是好几个月了，还是可以对疫苗的安全性、常见不良反应做足够的评估。

那我们什么时候能知道有效性结果？影响这个时间的因素不少。我们挑一些相对重要的来解释，解释完了，大概的时间点是怎么算出来的、会是什么时候也理清了。

不同疫苗的接种、评估流程会对什么时候知道有效性数据有影响。Moderna的疫苗要比辉瑞的早一点进入三期临床试验，但辉瑞很可能会更早出结果。为什么？因为Moderna的疫苗两针间隔四周，第二针打完两周后开始记录有效性数据（受试者中有没有感染）。辉瑞的两针间隔三周，打完第二针后一周就开始记录数据。一进一出，有效性数据的积累比Moderna的快，会更早出结果。

这类因素对于每个疫苗来说是固定的，比较明确。但所有疫苗还要面对一个不确定因素：受试人群的感染率。新冠疫苗的三期临床是比较疫苗组与对照组发生有症状的新冠感染是否有差异。药厂定下的疫苗保护率底线从50-60%不等。根据这样的保护率，统计学上对应有至少碰上多少个新冠感染事件后，我们能明确疫苗是否“达标”。

确认需要“收集”多少个新冠感染可以靠统计学算出来，但什么时候能收集到那么多个感染，要看人群里感染率的“脸色”。疫情严重，感染率高，比较快就能凑够数，反之则要等更长时间。像中国防疫非常成功，基本没有本地感染，没法做三期临床，所以中国的疫苗要到国外做试验。美国四个新冠疫苗三期临床试验，假定了固定的感染率，但现实中疫情可能有起伏变化。所以在谈论何时能知道有效性数据时，临床试验的详细流程里都是明确了收集多少个新冠感染后可以做分析、看有效性是否达标，而对应的等待时间由于感染率这个变数，有最快、最有可能、最慢等几种不同的时间线。

几个三期临床试验到底打算“收集”多少个新冠感染呢？由于大家的底线差不多，都是50%或60%保护率，所以试验程序里定下的所需病例总数（根据统计学推算来的）也差不多，在150-170个之间。注意，这是收集了那么多总感染数后，我们怎么都能确认疫苗是否达到了50%或60%保护率的底线。换句话说，150-170是每个试验确认疫苗有效性需要收集的最大数。

设想如果疫苗保护效果很好，不是50%、60%，而是90%，对应的疫苗接种组与对照组在感染数上差异会更大，不用等到150-170个感染，我们就能确认疫苗的有效性。新冠疫苗的试验也考虑了这种情况，在收集到一定感染病例数后会做中期分析，相当于“抢先”看看疫苗有效性是否达标。

在中期分析的设定上，几家差异挺大——大家都想“抢先”看，但何时抢、抢几次上差别不小。Moderna会在53例与106例时分别做中期分析，阿斯利康只打算在75例时做一次中期分析，辉瑞比较极端，要在32例、62例、92例与120例时做四次中期分析。更多、更早的中期分析理论上可以更早知道一个药物有效，但也会导致试验过早结束，数据收集不完善。这里有很复杂的平衡，从几家不同的选择也可以看出是见仁见智。

现在说疫苗试验成功的最早可能时间就是这些中期分析的时间——这是我们能明确有效性最早的时间点。理论上来说，任何一家药厂，只要在中期分析时能确认疫苗有效，就能向FDA申请上市。

大家都关心谁最早、最早何时。从几个疫苗来看，强生刚启动三期试验，肯定要到明年才会有音讯。阿斯利康的疫苗在英国遇上了一例严重的不良反应，虽然不知道是否与疫苗有关，但美国的试验还没有恢复，需要调查确认疫苗安全性可行后才能重启。调查需要多久未知，现在看来年底前出中期分析的可能性越来越小。

这样就剩下Moderna和辉瑞——具体时间还是取决于之前说的感染率。Moderna的说法是最有可能在11月做中期分析，如果感染率很高可能会到10月，如果感染率很低，推后到12月也有可能。辉瑞是明确表达了10月底可以做中期分析。从它比较激进的中期分析数目来看确实可能。但要注意的是，做中期分析不代表一定得到疫苗成功的结果。在病例较少的中期分析中，要能确认疫苗有效，保护率得非常高。

总结下来，如果Moderna和辉瑞做出了“神级”疫苗，然后美国继续全球垫底，疫情严重，那么两家可能可以在10月底或11月通过中期分析确认疫苗的保护作用。考虑到疫苗结果早出对应的是抗疫不利，我是不太理解为何美国负责抗疫的行政官员愿意天天说很快疫苗就有结果了。

(5)正视听不能仅靠药企透明

公布的新冠疫苗三期临床试验程序远不止这里讨论的几点。像什么样的症状在检测感染的范围内，志愿者如何记录副作用，随访的间隔与方式等等都在其中。不是说里面所有内容都正确、毫无争议——比如辉瑞频繁得有点过的中期分析、没有一家考虑对无症状感染做更积极的检测。很多值得专业人员去做分析、讨论甚至争论。但愿意公开这些，确实代表了几家药企的诚意与决心，而程序里也能看出它们的专业性。

可是从疫苗的潜在上市时间到对新冠的科学认识、防范，仅靠几家企业超出常规的透明是不行的。它们可以把关于疫苗最可靠最真实的信息公开，但我们选择去相信哪个信息、扩散哪个信息却是另一回事。

媒体需要做选择，是对新冠的新闻秉持严谨、科学的态度，努力做到多方求证，还是找最耸人听闻的标题，不管事实真相。像美国有家福克斯新闻，自疫情出现后不断声称神药已找到，什么乡村神医用氯喹治愈几百人，一看就是胡扯也往黄金时段送。

前两天看央视新闻的一个视频，内容是WHO首席科学家赞扬中国疫苗世界领先，原话是“several proved to be successful in some clinical trials”，意思应该是”多个（潜在疫苗）成功完成了一些临床试验“。严谨一些，这位专家加上”早期临床试验“更不容易引起误解。但央视的翻译以及新闻标题直接成了中国疫苗已被证明有效，未免也差得太多了点。和最近灭活疫苗有效率97%无副作用一样是误导性十足。

都这么玩，药厂别说公布试验程序，就是把厂子打开让人围观也玩不过。

监管机构也需要做选择，是坚持科学评估疫苗以及其它药物，还是夸大其词，主动放水以捞取药物快速研发成功的”功劳“。

从几个药厂公布的三期临床试验程序里，我们不难看出，做一个完整、完善、可以充分验证有效性与安全性的新冠疫苗临床试验，是很复杂的，也需要充足的时间。

疫苗研发是国力比拼，中国要争取世界第一，这类想法挺普遍也没错。论新药研发，历来大头被欧美做去了。凭什么人家老外可以，咱老中就不行？我们是要去竞争新冠疫苗、药物研发。可我们也要讲竞争的目标、方法与底线。

就中国的实际疫情而言，我们真急缺一个上市的疫苗吗？以至于三期临床试验没结束就要宣称明确有效了吗？如果我们理性分析，还真不是这样。疫苗是用来预防感染的。中国现在疫情控制得非常好，老百姓的感染风险是很低的。我们中国人防护意识普遍比较高，境外输入的风险是有，但整体影响不大。疫苗，我们不着急用。

我们有资本给疫苗研发留更充足的时间。这些时间是很多人甚至可以说是全中国老百姓牺牲了大半年才争取到的，不该辜负了。没必要急着为疫苗上市造势，把心思放到怎么把新冠疫苗的临床试验完善化。别人急着等中期分析搞紧急授权让别人急去，中国不需要纠结是第一个，第二个，第三个甚至更后面做出疫苗。我们多花点时间，做一个数据最充分、证据最完善、最可靠让人用得最放心的疫苗！

附：四家新冠疫苗三期临床试验程序

1. https://www.modernatx.com/sites/default/files/mRNA-1273-P301-Protocol.pdf
2. https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/C4591001_Clinical_Protocol_0.pdf
3. https://s3.amazonaws.com/ctr-med-7111/D8110C00001/52bec400-80f6-4c1b-8791-0483923d0867/c8070a4e-6a9d-46f9-8c32-cece903592b9/D8110C00001_CSP-v2.pdf
4. https://www.jnj.com/coronavirus/covid-19-phase-3-study-clinical-protocol
   

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