注：日前辉瑞与Moderna均表示会遵守FDA公布的疫苗安全性指导意见，并指出要达到该意见的标准至少得11月下旬。因此疫苗安全性标准已经超越有效性，成为上市时间的决定因素，而安全性标准本身也是我们亟需关注的内容。
多家研发新冠疫苗的公司公布了三期临床试验设计详情。我们可以据此推断什么时候知道参试疫苗是个什么样子。FDA近日也给出了疫苗有效性、安全性方面的指导意见，从药品监管机构的角度给出了疫苗应具备的“底线”。不过这些“设计”与“指导”并不是没有争议。今天我们就来说说其中一个争议，也是非常重要的问题——按试验设计以及FDA的指导意见，疫苗被批准上市时，安全性数据够不够？
新冠疫苗的三期试验，所有志愿者在接种后会跟踪两年，记录不良反应。所以理论上试验完成的时间会是最后一个入组志愿者接种完的两年后。假设今天最后一个志愿者入组（实际上招募还未完成），那结束时间也将是2022年了
但这不是新冠疫苗争取的上市时间。现在上市时间主要取决于什么时候知道疫苗有效——不用等到所有人接种完的两年后，甚至不用等到招募完试验设计里的所有人。
FDA对新冠疫苗的有效性要求是能降低50%感染风险。最近FDA也公布了安全性的指导意见，要求有3万人（美国最早开始的几个三期临床原始设计都是3万人，相当于原始招募人数全部凑齐、接种完）的安全性数据，这些人接种后的跟踪时间中位数至少两个月，同时对照组有至少5个重症。但这个意见一会被白宫否决，一会又接受，是不是非要照做，并无准信。10月22号FDA会召开专家会议，那时会提供更多安全性建议、讨论。由于安全性上没有绝对的说法，疫苗的时间点都是按出有效性数据的节点来。最受关注的是辉瑞新冠疫苗的时间节点。为什么？因为不出意外辉瑞最早有机会得到有效性数据，所以也可能最早向FDA报批。我们今天就讲辉瑞的疫苗，但道理也能用到其它疫苗。
辉瑞定下的疫苗保护效果底线是60%——试验是以能确认疫苗至少降低60%的感染风险来做的。原计划招募3万人，现在扩大到4.4万，一半接种疫苗，一半用安慰剂作为对照。当整个试验“遇上”164例感染就能确认疫苗组与对照组的感染风险区别有没有60%。按辉瑞假设的美国感染率，招募4.4万人后，一半用60%保护效果的疫苗，碰上164例只要半年时间。9月21日时，已有2.5万人进入有效性“评估期”。虽然估计的感染率不一定准，但凑够分析最终有效性的164例新冠，再给五、六个月——明年一季度末怎么都够了。可辉瑞瞄上的——也是大家瞄上的时间还要早得多。辉瑞的CEO明确表达过10月底就有可能出有效性数据。因为我们是看能做中期分析的最早时间。如果疫苗保护效果很好，在较少的感染病例时，疫苗组与对照组的区别就足以在统计学上达到“显著”差异。也就是说在这种情况下，不用等到164例，辉瑞就能证明自己的疫苗保护能力达标。为了充分有机会早日确认疫苗有效性，辉瑞定了非常极端的中期分析计划——要在32例、62例、92例与120例时做四次中期分析，看看在这些时候疫苗组与对照组是否已经“显著”不同，能不能确认疫苗的保护作用。碰上32例感染显然会比164例要快很多。辉瑞说10月底能出有效性数据，就是指如果在最早的中期分析中显示疫苗降低感染风险，那就可以确认疫苗有效了。辉瑞10月底能做最早的中期分析并不意味着那时的中期分析一定成功。到时如果数据分析无法确认疫苗组的保护作用，试验大概率会继续进行。一个极端情况是直接显示疫苗没有任何保护作用，那试验也不用继续了，但中期分析时的感染病例少，能下这样的结论可能性不高。
之前的推文，我们主要是针对一些媒体以及自媒体里的过于“乐观”——很多文章对于在中期分析就能显示疫苗有作用言之凿凿，一副疫苗10月敲定11月上市的论调。实际上除非疫苗保护效果非常出色，要在试验只有32例感染时就确认是挺困难的。
今天我们从另一个角度看问题。假设天随人愿，辉瑞的疫苗真在32例新冠中把疫苗组保护得好好的，和对照组完全“区分”开了。第一次中期分析就明确了疫苗有保护作用。我们也不怀疑仅用32例新冠感染分析出的保护作用是否可靠，就假设疫苗确实降低新冠感染风险。只考虑中期分析时的安全性数据，问一个简单但重要的问题：此时我们能明确疫苗够安全吗？
我们甚至来进一步理想化，在中期分析的时候也没发现严重的不良反应。这么说吧，如果辉瑞做中期分析时，除了发现疫苗有效这个好事外，一点坏事都没遇上。我们算这个疫苗有效，但该不该把它也算作安全？
乍一看，你可能想说这怎么都该算安全了。因为辉瑞已经招募了试验设计中的4.4万人里的大部分。好几万人都没发现严重不良反应，还能算不安全？但恰恰有多位知名科学家与伦理学家签联名信（其中包括对FDA新冠药物标准提出严厉批评的著名科学家Eric Topol），要求辉瑞不要急着下疫苗安全的结论——哪怕10月中期分析显示疫苗有效且没遇上严重副作用，甚至哪怕满足FDA的观察中位时间两个月的要求，也要继续观察，等到所有人都观察了两个月，再向FDA报批。你可能想说，哪来这么一帮“刺头”，人家试验做成功了还得再等等才能让这些人满意。且慢给人扣帽子，这些“刺头”还真不是捣乱，而是让我们关注一个很重要的问题——疫苗安全性评估的跟踪时间应该是多久。
所有人观察两个月与中位观察两个月，大家为什么都和两个月过不去？因为疫苗是引起人体免疫反应的，这个反应的形成要1-2周。如果免疫反应引起副作用，一般也不是有免疫反应后立刻出现，还要再过一段时间才会出症状。所以咱不能说试验里的志愿者接种当天没事就完了，留出两个月时间，才能做一个相对完善的疫苗安全性初步判断。
同样是两个月，所有人观察两个月和观察中位时间两个月区别可又大了。志愿者入组有先后，像最早的7月试验一开始就接种了，早过了两个月的时间，但晚入组的现在才入，对这些人来说两个月的计时才刚开始。如果要求所有人都有两个月的安全数据，相当于以最后一个入组的志愿者为准。9月下旬的时候辉瑞都没有招完原先设计的三万人，就算9月30日刚入组了第3万个志愿者，所有人两个月跟踪直接把时间压到11月底了。这样一来，申请上市时间实际上就与10月底能否做中期分析以及中期分析结果脱钩了。但如果是观察的中位时间两个月，就成了3万人按观察时间长短排序，中间那个在两个月就行。考虑到9月21号的时候2.5万人入组了，10月底中期分析时，3万人的中位观察时间还是有可能到两个月的。今天（10月16）辉瑞CEO发表公开信，表示会遵守FDA中位观察时间两个月的要求，同时澄清做到这个观察中位时间大概率在11月第3周。等于否决了辉瑞疫苗10月中期分析时上市的可能性。注意这仍然是中位数两个月，而非所有人观察两个月，安全数据的时间长度争议仍然存在。
在FDA正式提出前已经有很多消息提到安全标准会以中位观察时间两个月来考量。中位观察时间两个月看着非常合理——中位数是统计学概念，临床试验的分析中应用广泛，并不是瞎编出来的。但如果我们仔细想想用中位数后安全数据的人数，就会发现这有过度走捷径之嫌，也难怪那么多专家要联名反对。
中位观察时间两个月，对应的是只有一半的受试者有两个月的安全数据，剩下一半的人是不到这个观察时间的。三万受试者对应的是只有1.5万人能较全面评估安全性。而这1.5万人里一半会是安慰剂对照，最后真的能评估疫苗安全的成了7千5百人。这可和一般人印象里的“3万人临床试验显示疫苗安全”差得远了。
对于新冠疫苗这样一个潜在受众广泛的药物，如此减半再减半的安全性数据，实在是有失妥当。这也是为什么会出现“刺头”反对的原因。观察中位时间还有一个潜在问题——“减半”未必是“均匀减”。什么意思？疫苗试验的时候希望能覆盖不同人群——男女老少都要有。像辉瑞是16-85岁都招募，55-85年龄段占比要在40%，保证年轻人与老年人的数据都够。但志愿者入组的时候未必是各年龄段同步的，很可能年轻人“消息更灵通”，不怕在疫情中往医院跑参与试验，他们在早期入组中占比会更高。如此一来，观察中位时间两个月，意味着占据“上半程”有两个月安全数据的“主力”会是年轻人，而老年人数据会相对欠缺，疫苗“安全”的普适性会打折扣。
大家都希望能早日有疫苗上市，有人或许觉得几千人跟踪两个月的安全数据也不少了，不能光讲稳妥，也得讲效率与速度，“刺头”们的求全责备毫无必要。
在此我觉得大家有必要考虑一下新冠疫苗的特殊性——这个疫苗的普及速度与初始的使用人数将会是史无前例的，不夸张的说，历史上任何新药都不会在一个数量级上。对于这样一个药物在安全性上“苛责”是绝对必要甚至必须的。
疫苗不同于一般药物，是给健康人用的，潜在使用人群也因此非常广大——任何一个未感染新冠的人都可以用。除去少数免疫缺陷的情况，基本是国家人口有多少就有多少适用人。
你可能会说咱又不是没打过别的疫苗，很多国家都有强制接种的疫苗，比如脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症），全世界用的人也以几十亿来计，怎么不见“刺头”去龟毛这些，就对新冠疫苗唧唧歪歪。但新冠疫苗不同于其它疫苗的是，初始供应量与使用的绝对数将大到任何疫苗都没有可比性。
历史上的疫苗研发周期漫长，应用开始阶段受产能、民众知晓度等限制，接种量是缓慢增长。我们觉得每个人小时候就接种脊髓灰质炎疫苗很正常，但该疫苗自20世纪50年代发明，经过多次大规模的宣传推广才慢慢普及。就算是新近的宫颈癌HPV疫苗，美国在2006年上市，过了10多年，2018年的数据主要目标人群——青少年里也就49%完成了接种，还有9个州接种率没到30%。
接种率低不是好事。但这些疫苗实际推广速度上的限制，一开始缓慢的使用量增长，给我们充分的机会来逐步评估疫苗在实用中的安全性。新冠疫苗将完全不同。首先民众知晓度不存在问题，现在谁不知道新冠疫苗在研以及我们需要新冠疫苗啊？其次，疫苗的初始产量也很大。2020年底前，研发最快的两个疫苗——辉瑞和Moderna可提供的量足以接种3千万人。最近很热的中国灭活病毒，据说可供应量以亿计。
无论是中国还是美国，只要疫苗一被批准上市，第一个月，甚至1-2周里，接种人数达到几百万是非常有可能的。历史上，有哪个药能上市几周卖出几百万数量的？不存在，初始的知名度（别说老百姓，连很多医生在一个药刚上市时也不知道有这么个玩意儿来了）、需求与产量都不会那么大。
公众对新冠与疫苗有那么大的知晓度与期待，体现了现代信息传播的及时。能在短短几个月里生产出几千万甚至上亿剂的疫苗，则表现了制药业的强大执行力。这些都是好事，但也让试验阶段的安全评估更为重要。一旦疫苗获批上市，那可是开弓没有回头箭，对于第一批接种的几十万上百万人，我们能仰赖的安全信息只有试验阶段的数据。上市后马上有几十甚至上百万人用的药，如果背后的安全数据就来自7千5百人，真的合适吗？未免太刺激了点。很多人生怕疫苗上市不够快，其实不如担心上市疫苗不够稳。
(5)把标准与数据放到台面上来讨论
安全性数据多少算足够，仁者见仁，未必说中位数的算法就一定不好。但我们有必要要求疫苗的研发方与药品监管机构公开这方面的标准与标准制定的依据。把疫苗的标准与数据都放到台面上，让大家有机会从科学的角度来探讨、分析。
从这个层面上来说，FDA公布疫苗安全性的指导意见与几家药厂公布三期临床试验设计一样是积极的。公开后，大家针对具体问题来讨论，既能完善相关的方案，也能让公众对疫苗有信心。
比如，我们现在知道辉瑞的疫苗最早分析有效性时只会有32例感染。我们就要想想，凭32例感染来确定一个目标是为几百万上千万人提供防护的疫苗的有效性，是否过于草率？
又比如，到底什么样的人适合接种新冠疫苗？有了临床试验的设计信息，我们现在知道辉瑞招募的人群是16-85岁，排除了孕妇。那么到现实中，是否该让16岁以下的儿童（这是最近美国感染增速最快、占比最大的人群）以及孕妇也接种，还是需要重新做相关人群的试验？这未必有绝对正确的答案，但让我们更准确地理解新冠疫苗的实际情况，才能合理分析做决策，才是靠谱，而不是喊口号般宣称疫苗安全有效。
然后，偶有被炒作的抗体增强反应（ADE，即抗病毒抗体反而增加病毒杀伤力的情况）。我们经常说疫苗也要注意是否有ADE。但怎么才叫注意ADE？FDA的指导意见里要求对照组有5例重症，就明确了ADE的评估可行性。为什么？因为ADE会加重病情，只有对照组有一定数目的重症病人，我们才能说疫苗组里没比对照组重症多，没有导致ADE。
即便不考虑什么时候能做到观察中位时间2个月，５个重症的要求也极可能把辉瑞靠最早的中期分析上市疫苗的梦想击碎。因为那时只有32例感染，即便全在对照组，按一般的重症率，很难有５例重症。因此在Moderna、辉瑞先后表示11月底才能做到中位观察时间达标前，分析人员就表示按FDA的安全要求，不可能有疫苗能在最早的中期分析里达标。
新冠疫苗的上市会是人类制药史上史无前例的情况。这会是使用人数最快达到百万甚至千万的药物。但同时，我们的目标使用量又远高于此——为了做到群体免疫，接种率的目标要在60%甚至70%以上。以美国为例，对应的会要有2亿人接种。
找一百万愿意在疫苗上市第一天接种的人不难，但要让全社会70%的人愿意接种并不容易。很多人会要根据之前接种的人是否出现不良反应来决定自己是否也接种。为了对最初接种的几百万甚至上千万人负责，也为了最终能达到抗疫需要的接种率，新冠疫苗安全性上没有太大的容错空间。
人类有史以来推广最快、接种量最大的疫苗背后，对应的安全性数据不应是能少则少，能减则减，甚至能免则免。
附：辉瑞新冠疫苗三期临床试验程序
- https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/C4591001_Clinical_Protocol_0.pdf
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