药厂故意拖延疫苗研发来“陷害”？拜托，您真想多了

申明：本文仅代表个人观点

最近新冠疫苗的好消息很多。之前我们分析了辉瑞/BioNTech的新冠疫苗在三期临床试验的中期分析中有效的新闻。之后Moderna的疫苗也在中期分析中显示了95%的保护率。最近辉瑞更是在取得了试验设计中预先定下的所有目标病例数，做了完整的有效性分析，显示保护率达到了95%。

接踵而至的疫苗数据让全世界看到了一丝曙光。但也有人对这些好消息的出现时间存疑，觉得为什么早不来晚不来，偏偏都是现在——美国大选结束后来。某人甚至说这是药厂与“deep state”针对自己的阴谋，有人故意拖延疫苗。疫苗出结果的时间真能如此设计来“陷害”谁吗？为什么结果会集中在几周内出现？我们今天就专门针对这个时间线问题来做分析。

1. 疫苗出结果的时间是试验设计吗？

关于疫苗的时间线问题，我们首先要明白，在疫苗的三期临床试验的设计里，多长时间出结果不是直接的设计内容，真正设计的是收集多少个感染病例。

三期临床试验的目的是验证药物的有效性与安全性。就有效性而言，一个有效的疫苗，安慰剂组的感染数会多于疫苗接种组。这个“多于”还得有统计学意义，比如安慰剂组有1例，疫苗组没有，能证明疫苗组有效吗？不能，各种偶然因素完全可能造成安慰剂组有1例感染时，一个“无效的疫苗”组里没有感染。

但如果安慰剂组已经有了100例感染，而疫苗组只有10例，那么二者就有显著区别了，疫苗确实起了保护作用——注意此时疫苗组不是零感染，一个非常有效的疫苗不等于接种疫苗后绝对不会感染。不难看出，为了明确疫苗有效，试验里需要有足够多的感染病例。而这个“足够多的感染病例”才是试验的设计内容。

疫苗的保护作用越好，疫苗组与安慰剂组的差异会越大，也能在更少的总感染数下被“显著”区分。在试验设计时，要根据疫苗的保护作用来定需要“等”多少个感染病例。

但在三期临床试验完成前，我们不知道疫苗的保护作用到底多厉害，只能是估计。由于FDA对新冠疫苗有效性的底线是50%保护作用，辉瑞/BioNTech与Moderna的试验设计都是按能确认自家疫苗有60%保护作用来的，对应下来，碰上160-170例新冠感染时能够确认疫苗是否有至少60%的保护作用。这160-170个病例也就成了新冠疫苗试验的有效性试验终点——收集到这么多总感染数，就可以分析疫苗的最终有效性了

等待更多感染病例可以确认更弱的保护作用，如疫苗是否能起40%的保护。但FDA的底线是50%，去设计一个确认更低保护作用的试验就属于“无用功”了。

60%是两组药企能接受的底线，也不是说大家真认为自己的疫苗就这点能耐。如果自己的疫苗保护作用很好，比如能起90%保护作用，那不用等160-170例，疫苗组也能显示出优越性。

反过来说，万一疫苗成事不足败事有余，不到170例感染时搞不好疫苗组感染数远超对照组了。在这种情况下傻等唯一的试验终点不仅是在做无用功，也是对参与试验的志愿者的伤害。

考虑到这些，疫苗试验设计里不光有终点，还有中点——在收集到一定感染病例时做中期分析，看看疫苗是否因为超乎寻常的“好”或“烂”，在试验做到一半时已经能对有效性下结论。辉瑞/BioNTech在11月9日最先公布的90%以上有效，以及Moderna最近公布的95%有效，都是中期分析的结果。

而辉瑞/BioNTech再度公布的则是终点结果——收集到了设计时定下的170例感染病例，可以对有效性做“最终分析”。

无论是中点还是终点，都是试验设计里定下的，但定的是病例数而不是时间。

2. 试验结果为何不是实时分析？

如果仔细看新闻，我们会发现两个疫苗公布中期分析结果时的感染数都是超过试验设计里的“中点”目标的。这是不是证明研究人员没有争分夺秒，有拖延之嫌呢？为什么说好五六十例做分析，怎么都到快一百了才给结果？

这是因为临床试验不是球赛，不是实况直播的。以辉瑞/BioNTech的疫苗为例，辉瑞作为研发方也是临床试验的发起者，在10月27日时被“通知”试验碰到了设计中预定的中期分析点——这个点是和FDA协商后确认的，68例。这时辉瑞只知道到了中点，不知道是好是坏——试验是双盲的，没人知道感染是在疫苗组还是安慰剂组。

下一步是由独立的数据与安全监督委员会做分析。他（她）们才能“揭盲”分析结果，看看感染病例以及不良反应在哪个组。等这个独立的第三方分析完，有效性这些结果才会反馈到辉瑞这样的研发方。

由于临床试验不是实况直播，数据不是实时分析的。像新冠疫苗试验，一个很准确的说法是“event driven”，也就是病例驱动，到设计的病例数了，再汇总数据做分析。作为阶段性的数据分析，从触发中点到分析，再到分析结束都是有自然的间隔与延迟的。为什么最后中期分析是94例感染？因为得知到中点，到汇总分析时又有了新的感染，总数就超出预期了。

有人可能觉得这也太没效率了，全世界都等着疫苗呢，为什么不能实时分析试验进展与数据？还真不行，为了能准确评估疫苗的有效性安全性，试验必须以双盲的形式进行，受试者、试验执行者以及研发方都不能知道谁打了疫苗，谁打了安慰剂。要是做成实况直播，每例感染一出现就分析，那是没法做双盲的。

这种情况下，甚至你想要什么试验结果就能做出什么样的结果。为什么？因为疫苗试验执行者与研发方一旦知道实时数据，可以用各种理由把疫苗组的感染与不良反应按上不符合试验标准的标签，排除在分析数据外。打个夸张的比方，受试者多喝两杯酒都能说成酗酒可能造成肝损伤，直接把这人的数据扔了不予考虑。

由于是双盲的试验，发起试验的药企并不能预先知道结果，也控制不了何时出结果。最近辉瑞的CEO接受采访，被问到知道结果时什么心情。辉瑞CEO交代自己最早只是紧张，因为知道的是试验有足够的感染数要去做中期分析了，结果是好还是坏未知，一样要接受等待的煎熬。

之前财经频道CNBC在阿斯利康疫苗因不良反应暂停后，去找辉瑞、Moderna试验里是否也存在不良反应。通过寻找愿意接受采访的临床试验志愿者，真找到几例严重不良反应的，比如高烧等（颇有在咖啡店门口点人头数算销售额的气质）。可找到了有不良反应的受试者却没法知道是否在疫苗组，去问药企，也回答不了。其实记者知道谁谁谁有不良反应，已经比人家药企知道的多了。

一些人一再毫无证据地指责药企以及相关研究人员“拖延”通告时间，只能说是缺乏疫苗试验流程的基本认识。

3. 疫苗试验时间线从何而来以及超量收集的真相

虽然三期试验设计是以感染病例为基准，但我们仍可以在这一基础上对疫苗的时间线做“预估”。“预估”的时间线也是我们在新闻里看到的药企、各方专家提到的大概什么时候知道疫苗试验结果以及何时疫苗能面世的信息基础。

怎么根据试验设计的感染病例来预估时间？关键在于估计感染率。对于新冠疫苗的三期临床试验来说，实际上是让受试者在接种疫苗或安慰剂后回归各自的正常生活，看看在“自然”情况下，哪组人感染病毒比例高。如果受试者的环境中疫情严重，那“天然”感染率会很高，到达设计的目标病例数也会更快。

估计感染率以及试验时间线的目的不只是为和大家说什么时候能出疫苗，对整个试验方案的制订与执行也很重要。试想一下，如果你是负责制订试验计划的科研人员，你能跑去和CEO说，咱就等200例感染，招募多少人随机，等多少年随缘吗？除非你想跳槽，否则显然不能这么去汇报工作。作为研发人员，在制订试验方案时，必须考虑，根据目前估计的感染率，合理的招募人数是多少，大概多久可以到试验的中期结点或终点。

这里的招募人数是必须明确的，因为要据此来制订志愿者征募计划。估计的时间线则是一个大概，会受很多因素影响。比如招募受试者的速度，如果老百姓对参与临床试验积极性不高，那么真实的试验时间就会比估计的要长。实际上在新药研发里，临床试验完成的时间线估计，一般以季度为单位，即便如此“粗糙”，也常有变动。

回到美国疫苗的情况，辉瑞收集到试验设计的170例感染是要快于预期的。而且辉瑞与Moderna的中期分析都出现了实际感染数超出原定数目的情况。可以说，两家都是“超前”“超额”完成任务。

一般我们提前超额完成“任务”，是让人高兴的。但美国新冠疫苗的提速，背后却是悲剧。为什么两家疫苗能超前、超额？最主要甚至可以说唯一的原因就是最近美国疫情急剧恶化，感染率大幅提高。参与试验的志愿者在此大环境下，更容易感染病毒，让试验病例数“加速”到达试验中点，甚至是终点。

附图：美国每日新增新冠感染数。自十月的急速增长是让疫苗试验中病例“井喷”、提前撞线的主要原因（来源见图注）

遗憾的是，明明面对的是疫情极度恶化，某些高官仍忙于在一地鸡毛里自我嘉奖，大呼疫苗是在自己“治下”成功的。这类说法倒真有“挑选数据”风范。好比评价一个国家的医疗体系，美国可以说自己的投入最大、新药最多等等优点。但如果我们回到医疗的目的，让人健康的生活，不难发现，对比其它发达国家，美国的人均寿命明显偏低，各项健康相关的指标都落后。这种情况下，我们能凭新药多这一个好数据来说美国医疗体系是成功的吗？手握最新最好的药，却没让人更健康长寿一点，这样的医疗体系离失败的距离远比成功近。

同样的，研发新冠疫苗的目的是什么？是为了控制疫情吧？面对急速恶化的疫情，何来成功可言？目前疫苗是可以算研发成功，但现实地讲，离疫苗在美国普及到对疫情缓解有明显作用的程度，最乐观估计也还有好几个月时间。现在每天新增感染近20万，每日死亡人数也将必然上升——一句不好听但很真实的话是“死人也是要时间的”，在感染数不断攀升后，死亡人数也会跟着增加。面对这样的数字与趋势，真能自贺抗疫成功吗？

对于那些一会儿觉得连疫苗试验的进展时间都是在陷害自己，一会又觉得疫苗成功全靠自己的人，地球还真不是绕着某个人转的，不如去读读荀子的“天行有常，不为尧存，不为桀亡”。

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