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新冠疫苗试验双盲与药企知情程度勘误

Y博的科普园 一个生物狗的科普小园 2021-01-16
申明:本文仅代表个人观点

在“药企是否存在故意拖延疫苗试验时间”一文里,关于试验双盲的介绍有误。由于这个问题比较复杂,无法在原文中修正,在此撰文勘误。

1.“双盲”的复杂性

“药企是否拖延疫苗事件”一文中提到了疫苗试验是双盲,药企作为研发方并不知道试验进展。这里的“双盲”并不能真实反映试验设计的复杂性,也对药企对试验的知情程度描述也有误。

“双盲”一般指代的是在试验中,受试者与试验执行人均不知道受试者是接受了试验药物还是安慰剂。这样处理最重要的意义是减少“期望”引起的偏差——无论是受试者还是试验执行人,都逃不开主观意见,如果知道某人接受了试验药物,很可能会“另眼相待”,造成试验结果不客观。

但在现实中,临床试验的复杂性意味着参与者远不止受试者与试验执行人两方,“盲”哪些人也有了更多“组合”可能。

以新冠疫苗试验来说,在临床试验里直接“干活”的,就包括受试者——参与试验的志愿者、提供接种的医疗人员、随访确认志愿者是否感染新冠或发生不良反应的“评判”人员。

在直觉上,我们常把新药研发归为药厂的工作,比如辉瑞/BioNTech的新冠疫苗试验就是这两家公司在做。但实际上,上述的临床试验直接执行者,如负责接种疫苗的医疗人员、诊断志愿者是否感染新冠的研究人员,一般都不是药厂的员工,也不存在从属关系。

辉瑞这样的药厂,更准确的定位是赞助者(sponsor)。作为赞助者,出钱出力自然不能少——临床试验的经济成本得有人买单,既然是新药的试验,那么药品也得有人提供。在承担这些责任的同时,作为赞助者的药厂也会获得试验数据的所有权。直接的试验执行者,特别是负责受试者医疗需求的医务人员,往往来自各个医疗中心,是独立于药厂的,与赞助方只能算合作关系。

多方参与试验的同时,任何一方都会有自己的“偏向”,为保证试验准确客观,潜在需要“盲”的对象有很多,不再是“双盲”能概括的。近年来,也有研究人员提出临床试验不该用双盲来概论,而应指出被“盲”的到底有哪些人。这并非吹毛求疵,因为当我们去回顾分析过去的临床试验时,会发现很多试验都是自称“双盲”,但一看不同试验中处于盲态的人群,却并不一样。笼统的“双盲”很容易让我们混淆完全不同的试验设计。

2.新冠疫苗试验的药企知情程度

新冠疫苗试验的双盲是否包括了药企呢?以辉瑞/BioNTech为例,还真不包括。这个疫苗试验是受试者(subject)与观察者(observer,如记录确诊受试者感染病例的研究人员)双盲,而辉瑞作为赞助方(sponsor),不在被“盲”的一列

什么?那岂不是意味着药厂知道受试者谁在用疫苗,谁在用安慰剂?有着巨大经济利益冲突的药厂知道这些岂不是可以篡改“数据”?疫苗还靠谱吗?既然知道那么多信息,为什么药厂还要做出一副“我不知道试验结果”的样子?疫苗是不是早就显示有效了,然后药厂刻意隐瞒了?

先别急着把那么多“罪状”扣到药厂头上。就像临床试验里盲与非盲的对象有很多,定义为非盲的药厂,在实际执行“非盲”时也是有很多操作细节与权衡考量的。待我们稍作介绍,你就能明白,一,药厂非盲的目的不是用心邪恶,二,非盲也不代表药厂能实时监控疫苗效果。

首先,“非盲”不代表药厂里上至CEO下至传达室的门卫,都知道参与临床试验的志愿者们的分组信息。说药厂“非盲”,是指赞助方里的特定人员知道受试者的分组信息。

其次,决定哪些人能知道分组信息时,不是说谁官大,谁就能知道得多。而是从保障试验正常进行以及降低受试者风险的角度出发,看看药企里哪些人的工作,必须知道志愿者分组才能完成,或者知道后工作会更有效。

比如那些负责分配、递送疫苗,确认在试验点没接种错的工作人员,这些人要能完成工作,显然不能处于被“盲”的状态。

此外,申请药物上市是个庞大工程,由于疫情严重,疫苗的时间线又非常紧迫。所以辉瑞这些药厂也专门指定了一些做疫苗递交申请上市的研究人员处于“非盲”状态。这些人手上有了志愿者分组数据,可以提前做些基础的分析工作,比如受试者族裔、年龄分布等。注意这些分析并不涉及疗效,但提前完成相关工作,可以加快最终的药品上市申请准备,类似于兵马未动,粮草先行。

需要注意的是,处于“非盲”状态,只是能知道谁在疫苗组,谁在安慰剂组。其它信息,特别是关键的“药效”信息,是严格排除在这些人的接触范围外的。特别是那些做疫苗上市申请准备工作的“非盲”人员,临床试验结束后的数据分析统计工作也会由这些人负责。但他(她)们只有在第三方的数据安全与监督委员会完成中期分析或最终分析并显示疫苗有效后,才能接触“药效”数据。相当于通过分割药效与分组信息的知情权,来保证即便是“非盲”,也不影响试验客观性

最后,药企里还真有人在试验进行中就跨越了受试者分组信息与药效信息的“鸿沟”,成了“明眼人”。但之所以会出现这样的情况,是为了受试者的安全,倒不是方便药厂搞小动作。毕竟受试阶段的疫苗是未经验证的药物,我们指望它来预防新冠,但谁也不敢保证这个新玩意儿用到人身上绝对安全。如果药厂所有人都蒙在鼓里,万一疫苗造成了严重副作用也不能及时知晓,那是对受试者极不负责的。

为了避免这种隐患,在辉瑞的疫苗试验里,专门设了一组人,他(她)们就是我们说的“明眼人”,不被“盲”,也能接触药效数据。他(她)们的任务是跟踪试验里出现的重症,保证如果疫苗有潜在的严重不良反应,可以及时分析,降低受试者承担的风险。但为了防止这少数“明眼”人影响试验的公正性,这些人不能参与试验的其它部分。药企也会针对这些人设立“防火墙”,他(她)们知道的信息不能传递给其他同事

在辉瑞/BioNTech疫苗宣布成功后媒体采访过辉瑞CEO得知试验成功的具体情形。当数据安全与监督委员会在电话会议告知辉瑞的高管们试验很成功后,所有人都被请出了会议室,只留下一个负责统计分析的研究人员,试验结果的具体数据只告诉这人。为什么?因为当时只是中期分析,试验还在进行,只有这人有权限接触具体数据。而其他高管,即便是CEO,也得遵守“防火墙”规则,不能翻墙。

所以,虽然辉瑞作为药企不在被“盲”的行列,但非盲的目的不是为了做手脚,而是为了试验能正常进行的同时保障受试者安全。非盲的药企并不实时掌控试验的疗效数据,也不能干扰进行中的试验

3.盲与非盲的目的

可以看出,对于临床试验里的某个参与者,“盲”与非“盲”、允许他(她)获知信息的程度与范围都是有多重考虑的,比如对试验结果可靠性的影响、是否可行、会不会危及受试者人身安全。

所谓的“盲”,也就是不知道参与试验的受试者分组情况,目的是减少主观偏差,保障试验的可靠性。但在试验中做不同工作的人,主观偏差对试验可靠性的影响是不同的,通过“盲”来降低偏差的成本也是不一样的

评估药物疗效的人(oberver),像新冠试验里最终判断确诊受试者是否感染的人,他(她)们的主观偏见会直接影响试验的准确性,自然不能儿戏。但对于只是给受试者打针接种的工作人员,知道谁该接种什么,能保证试验执行的准确性。若非要花大力气把这些人也给“盲”了,在他(们)身上减少的偏差对试验有多大影响,是否会让他(她)们的工作容易出错?还不如让他(她)们知道受试者的分组情况,准确完成工作,同时减少与受试者、其他研究人员的接触,防止分组信息扩散。

同样的,药企作为赞助者自然是利益冲突巨大,但我们也不能把药企看成一个单独个体,要看到药企的员工也有不同的职责,他(她)对试验的知情程度,以及产生的影响也是多样的。

比如新冠疫苗试验里,负责配送疫苗的药企员工与分析有效性数据的员工,显然不能一概而论。

“盲”说到底也只是一种手段,不是最终目的,也不是唯一的选择。有些临床试验里,传统的双盲也不现实。比如癌症新药的试验,如果是与化疗、放疗这样的标准疗法对标,这些传统疗法都有自己特定的用药周期、治疗形式,不存在受试者不知道自己在新药组还是对照组的可能性。但这并不意味我们无法通过其它设计,降低潜在的偏差,保证试验结果仍然客观。

参考资料

  1. Lang TA and Stroup DF. Who knew? The misleading specificity of “double-blind” and what to do about it. Trials. 2020.

  2. PF-07302048 (BNT162 RNA-Based COVID-19 Vaccines) Protocol C4591001




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