幼童疑似狂犬病免疫失败，为什么应对疫苗与免疫球蛋白做进一步调查

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河南南阳市新野县上港乡赵岗村，一位3岁幼童被狗咬伤，虽然接种了狂犬病疫苗，打了抗狂犬病免疫球蛋白，仍然不幸去世，去世前也出现了一些可能是狂犬病发作的症状。这个病例引来了很多关注，之前一篇文章分析了这可能属于免疫失败，需要调查确证原因（幼童被狗咬伤，疑似狂犬病免疫失败，这告诉了我们什么？）。
文章发出来后，一些朋友提到伤口清洗的疑问，例如是否由于伤口清洗不及时导致悲剧，或者事发后立刻清洗伤口能否改变结果，此外，最新的通报称初步调查发现救治没有问题。今天就来分析一下上述问题，以及为什么需要对使用的相关疫苗与免疫球蛋白做进一步调查。
狂犬病暴露后的处理方案，WHO在内的医学机构都是推荐清洗+接种疫苗（如果皮肤完整不需要）+在伤口注入抗狂犬病免疫球蛋白（如果只是擦伤等未见血的小伤不需要）。
其中清洗伤口是暴露后越快越好，建议用肥皂水冲洗15分钟。理论上当然是被动物咬伤后越早清洗越好，早点冲掉一些动物留在伤口里的唾液，也就更有可能降低载毒量。但现实中能做到清洗的时间本身就有很大变数。
比如美国最常见的狂犬病暴露是被蝙蝠咬，可有时被咬的人一开始并不会察觉。像是一觉醒来发现房间里多了只蝙蝠，完全有可能是几个小时前被咬了都不知道。美国CDC专门有建议：醒来发现房间里有蝙蝠必须去就医。
每个被咬的情况也会影响实际清理伤口时间。比如2012年，美国一个童子军领队被河狸从水里咬到岸上，整个童子军用石头把河狸砸死了才有机会去求医：
2015年，一位75岁的老太太在植物园被浣熊攻击，把浣熊掐死之后才有机会找救助。我还听过播客This is American life里的一个故事，一位女士散步时被浣熊攻击，逃脱不掉，想办法打电话把家人叫来，家人又拿铁棍打了一段时间把浣熊打死才算是脱困。
这些动物后来都确认有狂犬病，也就是说这些人都有暴露。理论上被咬了是应该立刻清洗，但这些人被咬了半小时一小时后可能还在和动物打架呢，怎么洗？可以看一下那些确定清洗阻断狂犬病的实验——是的，真有人做实验。大概方法是在荷兰鼠或其他实验动物上做刺伤，伤口处弄上狂犬病病毒，然后比较各种清洗流程的效果。
1963年一篇论文有不同时间做清洗的比较：
比较加入病毒后1，3，6，12，24，48和72小时做清洗的结果。清洗剂擦拭+冲洗（swabbing and flushing）（用的是2%苯扎氯铵，其实什么杀菌剂、清洗剂都行），即使接触病毒后12小时，仍然降低了动物发病率。1小时与3小时的差异也很小。另一篇1962年的论文只做了病毒暴露后1小时的清洗，但它展示了多个实验员不同组动物的清洗效果：擦拭加冲洗确实相比对照组大幅降低死亡率，可是不同实验员的小组差异很大。有的实验员手下，对照组动物死亡率是60%，清洗组也有40%，有的实验员对照组死亡率73.3%，清洗组只有7.1%。
其实这很正常，毕竟清洗很难保证绝对一致。对个人来说，只要尽快做包括清洗在内的伤口处理就好了，没必要太纠结晚了几分钟甚至一两小时。
注意这些证明清洗作用的实验起点时间都是1小时——至少对于研究人员来说，暴露后1小时清洗已经属于及时了，当然能早就早。像美国这里立刻用肥皂水冲洗15分钟，是针对急诊等医务人员处理潜在狂犬病暴露的建议指导，属于评估狂犬病风险、是否需要采用暴露后预防措施（PEP，狂犬病疫苗与免疫球蛋白都属于此）的流程的一部分：
这是针对专业人员，对于被动物咬伤的老百姓，如果能冷静到立刻想办法处理伤口，当然最好。可对不少人，能意识到可能有狂犬病暴露，赶紧就医就够了。
现实中都不用管多久完成伤口清洗，能处理合格就不错了。根据2017年的一篇论文，调查中国1000多名被动物咬伤的人，只有18.8%的人做到了合适的伤口清理（肥皂水冲洗15分钟）。
有35.3%的人都是超过24小时后才去狂犬病防治诊所。这也是为什么消灭狂犬病需要靠普及兽用狂犬病疫苗。目前认为单纯靠清洗伤口可以阻断约三分之一的狂犬病病例，及时使用狂犬病疫苗与免疫球蛋白，有效性可以到100%。可是这些都属于暴露后预防，在现实里很难保证每次都百分之百无偏差实施。而普及兽用狂犬病疫苗，才是真正的防止暴露的预防，效果也会更好。
回到河南这名3岁幼童的病例。根据新闻报道，4月21日下午6点10分左右被咬伤，先在当地接种了狂犬病疫苗，当晚约9点赶到南阳市打上了抗狂犬病免疫球蛋白。至少从报道看，打上免疫球蛋白的时候肯定是做了伤口清洗——免疫球蛋白如果可能的话都要打在伤口，必然是清洗后打。
我们当然不能排除咬伤后立刻清洗说不定能多洗掉点病毒，可清洗时间距离咬伤才多久？3小时，4小时？是能影响到治疗效果的延迟？
更重要的是，清洗时间在这里的作用只能猜测，不可能实证。可以实证的是什么？是疫苗与免疫球蛋白的有效性。由于是用于暴露后预防，研究人员早就明确了狂犬病疫苗有效性取决于能在接种后尽早诱导出阻断病毒感染细胞的中和抗体。这是多年来评判疫苗的关键指标，如今使用的狂犬病疫苗也在各项研究中显示能很快激发抗体。下表是一篇综述里分析的不同临床试验里狂犬病疫苗中和抗体反应：
不同路线的狂犬病疫苗，在第14天（Zagreb即中国普遍用的第0，3，4，7，14，28天各打一针的5针方案），都是可以100%中和抗体转阳，甚至在第7天检测抗体时，很多疫苗绝大部分接种者也有中和抗体。
2015年中国的一项三期临床试验里，开始接种后第15天，6-17岁孩童中也是100%产生出足够的中和抗体：去世的幼童4月21日接种第一针疫苗，也注射了免疫球蛋白，4月24与28日打第二第三针疫苗，这都是住院期间接种，出院后5月5号打了第4针。5月7号发病，这距离接种第一针疫苗已经过去15天。如果确认是因狂犬病去世，按照狂犬病疫苗抗体转阳规律与这个时间线，发病前这名幼童应该已经产生中和抗体。只要在潜伏期产生出中和抗体，一般认为就可以阻断狂犬病。
当然，孩童脸部、颈部被咬伤，距离中枢神经系统更近，潜伏期较短，导致疫苗、免疫球蛋白阻断感染的难度更高。可是，这些推测和更早清洗一样，都是没法有效验证的。
可以有效验证也有更普遍意义的就是这次使用的狂犬病疫苗与免疫球蛋白有效性是否达标。注意免疫球蛋白实际作用会取决于是否在所有伤口做到有效浸润，河南幼童这种面部颈部多处受伤确证更为困难，但是免疫球蛋白的效价这类药品有效性指标，是可以也应该在这样的案例里去确证的。根据初步调查报告，药品采购、存储方面都没有问题。
可是，这属于疫苗管理，不等于疫苗质量。而现在发布的作为救治无误的证据的诊断证明书：提到狂犬病疫苗与免疫球蛋白都是皮下注射。可狂犬病疫苗一般应以肌肉注射，WHO有指出皮下注射也可以，只是剂量不同（皮下剂量更低）。而免疫球蛋白是尽量浸润注射在伤口处，多余才做肌肉注射，没有皮下注射的建议。这些差异可能是病例记录时的笔误（第一针疫苗与免疫球蛋白都不是出具该诊断书的医院所做）。但这些令人疑惑的记录更加显示该病例中药品有效性与施用方法需要进一步查证。

初步调查也未回答两个关键问题：1.这名幼童是否产生了中和抗体；2.所用的疫苗免疫原性，以及免疫球蛋白效价是否合格。

如果幼童去世前采有血样，那么第一个问题很容易回答。若能检测到中和抗体，那就能排除疫苗没有起反应的可能，或许真的是伤口太接近中枢神经系统，实在非人力所能改变。可若是没有检测到中和抗体（如果没有血样也是同理），那么就只有通过检测同批次剩余的疫苗来确认药物达标。

尽管被咬伤后15天发病是非常短的潜伏期，可毕竟不是不到一周就发病的极端情况。就算对疫苗与免疫球蛋白防护是不小的挑战性，仍属于我们期望狂犬病免疫能起效的区间范围。

追查诊疗过程中是否有误，所用药物是否符合标准，不仅是给不幸丧子的家属一个交代，更是明确导致这起悲剧的因素是否有更大的影响范围。如果诊所存在将浸润注射的免疫球蛋白改为皮下注射，或是某一批次药品效价不符合预期，这些不光会是需要立刻纠正的潜在风险因素，还都有可能威胁更多人。

参考风险管理中常用的瑞士奶酪模型，多层防护手段里每一层的缺陷都被击穿就带来了事故。狂犬病防治可以想象三层奶酪，第一层是兽用狂犬病疫苗，第二层是恰当的伤口处理，第三层也是最后一层是包括狂犬病疫苗与免疫球蛋白的人用狂犬病免疫。
根据2005-2018年的一些调查，中国犬只里的狂犬病疫苗覆盖率只有30%左右。这相当于一片大半是空的瑞士奶酪。而第二层的伤口清洗当然值得提醒民众注意，或是让诊所更加仔细。但至少河南这名幼童的案例，我们无法不注意最后一层瑞士奶酪：人用狂犬病免疫，是否完善。
由于狂犬病的致死率是100%，我们需要狂犬病免疫的有效性能做到100%，也就是几乎没有任何漏洞才行。
希望通过更完善的调查，我们能确认这最后一层奶酪符合预期，也希望在未来，我们的第一层奶酪，能不再有那么大的漏洞。

参考资料：

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2554747/

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2555741/

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5519202/

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4278924/

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25692350/
   

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