上海科技大学杨光/许红涛AS:基于二芳基碘盐合成类药性DNA编码化合物库

自1992年Richard Lerner教授和Synder Brenner教授提出DNA编码化合物库（DEL）的概念以来，该技术已经在药物先导化合物和生物活性探针分子的发现和设计合成中展现出了巨大的价值，有效的链接了合成化学和基础生物学。DNA编码化合物库具有库容量大、化学空间广、筛选效率高、成本低等显著优势。DEL筛选可便捷的在传统的生物化学实验室进行，无需装配价格昂贵且体积庞大的高通量筛选（HTS）设施。因此，生物技术初创公司和学术机构实验室都可以便捷地利用该技术进行创新药物发现研究或化学生物学相关基础研究。

一个优良的DNA编码化合物库应该包含多种不同的类药性骨架，覆盖尽可能广泛的化学空间，以充分发挥其在药物筛选中的潜力。然而，由于酚类化合物较弱的亲核性和反应活性，加之DNA骨架中亲核性更强的酰胺基团和伯氨基团的干扰，选择性地实现酚类化合物的O-芳基化修饰是DEL化学领域尚未解决的瓶颈问题之一，这在很大程度上阻碍了在DEL库中引入二芳基醚（药物分子和天然产物中的优势结构）类化学表型。

针对这一难题，本文的研究者提出了“底物活化策略”的解决方案，通过巧妙利用酚与酰胺和氨基在pKa方面的差别，采用高亲电和高反应性的二芳基碘盐为Ar⁺源，将反应路径转变成为协同的芳香亲核取代过程，从而有效地规避了高温强碱条件下交叉偶联反应中DNA片段的不稳定性等因素（偶联反应中弱亲核的酚类化合物需要更强的反应条件）。通过系统地优化反应条件，成功地开发了首个DNA兼容的O-芳基化反应。该反应具有反应条件温和、无需金属催化剂、底物范围广、高DNA保真性（与文献已报道的最高水平相当）、操作简便等诸多优点。通过对反应条件稍加优化，该反应还可用于DNA偶联的肟类化合物的N-芳基化。更为重要的是，该DNA兼容的芳基化反应还可以应用于含酪氨酸残基多肽的后期修饰，以及on-DNA合成上市药物分子索拉非尼的类似物。

总之，该DNA兼容的O-芳基化反应为在DEL库中引入二芳基醚类化学表型提供了一种有效的手段，为未来类药性DNA编码化合物库的设计和合成提供了新的策略和合成工具。

WILEY

论文信息：

Metal-Free and Open-Air Arylation Reactions of Diaryliodonium Salts for DNA-Encoded Library Synthesis

Hongtao Xu,* Tingting Tan, Yiyuan Zhang, Yan Wang, Kangyin Pan, Ying Yao, Shuning Zhang, Yuang Gu, Wanting Chen, Jie Li, Hewei Dong, Yu Meng, Peixiang Ma,* Wei Hou,* and Guang Yang*

Advanced Science

DOI：0.1002/advs.202202790

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