现实的剂量

印度血清研究所旨在成为 COVID-19 疫苗的主要全球供应商，不幸的是印度的大流行挡住了这条道路.....

乔恩·科恩

科学   2021 年 5 月 28 日：

卷。372，第 6545 期，第 896-899 页

梅编译  永远不要停止雕刻自己的雕像

印度血清研究所的原园区占地 20 公顷，毗邻其同样大的生物技术园区，极大地扩大了其疫苗生产能力。照片：印度血清研究所

在一个贫富悬殊的世界里，阿达尔·普纳瓦拉Adar Poonawalla 绝对是富人，他拥有雄厚的个人财富，并且在有望大量供应世界上最迫切需要的商品之一：COVID-19 疫苗方面，占有一席之地。这位 40 岁的人和蔼可亲 精力充沛，喜欢定制西装，是世界上最大的疫苗制造商印度血清研究所的负责人。在大流行之前，它在印度的工厂每年生产 15 亿剂疫苗——比第二大生产商多 50%——以预防 13 种不同的疾病。

普纳瓦拉 的个人财产清单很长：在 血清所占地 40 公顷的园区内，用一架退役的空客 320 喷气式飞机建造的办公室。法拉利、劳斯莱斯和蝙蝠车。直升机和私人飞机。他将自己的时间分配在与公司毗邻的家族种马场的豪华牧场房屋、位于城镇对面高档索尔兹伯里公园附近的 9 公顷房屋、孟买的前君主的豪宅以及伦敦每周 69,000 美元的租金。

但是当普纳瓦拉 在 4 月初会见《科学》杂志时，他刻意回避了飞机办公室。“我的生活方式和富裕程度让我饱受抨击，我不希望这会影响我们在这里所做的严肃工作，”普纳瓦拉说，他坐在一间新办公室里，上面摆着阿波罗的半身像，是治愈疾病和传染病之神。这项工作的一部分是今年向世界提供数亿剂 科维希尔德 疫苗，这是一种廉价、有效的 COVID-19 疫苗，是牛津大学的创意，并由阿斯利康指导进行了临床试验。

事情却没有按计划进行。今年春季初，一场灾难性的火灾和美国对关键原材料出口的临时限制导致生产放缓。牛津-阿斯利康（Oxford-AstraZeneca）疫苗遇到了困难，疗效结果令人困惑，最近，人们还担心罕见但严重的凝血副作用。对印度血清所 成为低收入国家全球首屈一指的 COVID-19 疫苗供应商的目标最具破坏性的是，印度面临着巨大的感染激增以及对自身充足供应的迫切需求。在政府压力下，该公司在 3 月份减少了科维希尔德 的 出口，并在 4 月中旬完全停止了出口。“我不喜欢使用'被迫'这个词，”普纳瓦拉说。“毕竟，我们是一家在全球范围内供应疫苗的印度公司。现在，我们的国家需要我们。”

血清所 和印度的困境加剧了全球 COVID-19 疫苗在贫富之间的不平等（见第903页）。到 5 月 20 日，124 个国家和地区总共只接种了 6800 万剂任何 COVID-19 疫苗，而中国有 4.67 亿剂，美国有 2.8 亿剂。COVID-19 疫苗全球获取科瓦克斯(COVAX) 设施负责协调向世界贫困人口分配疫苗，试图通过大量投资 科维希尔德来防止不平等，每剂支付 3 美元——远低于大多数其他疫苗的成本。科维希尔德也易于储存和运输。

但是，血清所决定为印度保留一切，阻止了 3 月和 4 月订购的 9000 万剂药物到达低收入国家，并且它最近表示，它可能要到年底才能出口药物。到 5 月底，科瓦克斯 将远未达到其 2.47 亿次交付疫苗剂量的目标，而且它面临的可能性是，如果没有 血清所，其今年 20 亿次注射的预测可能会减少一半。“现在，情况非常令人沮丧，”来自印度的世界卫生组织（WHO）首席科学家兼 科瓦克斯 联络人苏米亚·斯瓦米纳坦大妈 说。

狂野的 COVID-19 疫苗之旅让普纳瓦拉很恼火。他面临着来自印度主要疫苗竞争者的挑战，总理纳伦德拉·莫迪的轻视，以及因威胁要起诉一名声称受伤的 科维希尔德接受注射者而受到媒体的痛批。“我选择了厚脸皮而忽略一切，”普纳瓦拉尬说。

首席执行官 Adar Poonawalla 有更大的野心。照片：拉贾·森古塔

但是，没有人可以忽略科瓦克斯 代表世界下的疫苗赌注尚未兑现。血清所仍然不知道什么时候才能实现它的承诺，即生产足够的剂量来帮助遏制国内或国外的大流行。“我们所做的一切——好的、坏的、丑陋的——都将被放在显微镜下检查，我们将不得不处理它，”普纳瓦拉说。

55 年前，阿达尔的父亲赛勒斯·普纳瓦拉( CYRUS POONAWALLA)告诉自己的父亲，他想摆脱家族利润丰厚的赛马业。当时，种马场将退休的马捐赠给孟买一个科学研究所，该研究所通过向动物注射蛇毒和破伤风毒素并收集它们充满抗体的血清来治疗蛇毒和破伤风毒素。现在，赛勒斯想自己进入血清业务。在他的兄弟扎瓦雷·普纳瓦拉 Zavaray Poonawalla 作为合伙人的情况下，赛勒斯通过出售马匹筹集了 12,000 美元，与他们的父亲相当。他们在农场用作马墓地的 5 公顷土地上成立了新公司。2年之内，就有了一款抗破伤风产品上市。

从一开始，血清所 就想在竞争中低价销售。“当我们推出破伤风抗毒素时，我本可以以五倍的价格出售它，”赛勒斯说。“从第一天起，我们就有了慈善和理性的理念。”

血清所 一直是一家营利性公司，而不是慈善机构，但赛勒斯 和 阿达尔 一再将他们的工作称为慈善事业。“从那时到今天的所有产品，我本可以[定期]将价格翻倍，但我没有这样做，这仍然没有阻止我，靠着上帝的恩典，成为亿万富翁，”赛勒斯说。

该公司从庞大的产量中获利，建造了一座又一座规模适中的工厂以增加产量。它于 1978 年开始供应印度扩大的儿童免疫计划，并于 1993 年向联合国机构出售疫苗。当疫苗联盟Gavi于 2000 年以比尔和梅琳达·盖茨基金会提供的 7.5 亿美元资金启动时，血清所的疫苗帮助该组织进一步促进儿童发展-发展中国家的免疫接种。到目前为止，世界上 65% 的儿童至少收到了一种该公司生产的产品。“这是惊人的，”美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇姥爷说。“他们有能力为六颗行星制造足够的疫苗。”

如今，该公司拥有 5000 名员工，年收入为 8.5 亿美元。“赛勒斯建立了一个令人难以置信的特许经营权，他能够提高产能并对其进行现代化改造，并成为大量高质量疫苗的生产商，”Gavi 的首席执行官、流行病学家塞思伯克利 Seth Berkley 说，Gavi 于 2018 年为赛勒斯 颁发了“疫苗英雄”奖。“他做到了，并不贪婪。”

因此，对于牛津大学的一个团队来说，血清所是天然的合作伙伴，该团队正在开发它希望成为 COVID-19 的“全球疫苗”，一种中低收入国家负担得起的疫苗。牛津大学詹纳研究所的莎拉·吉尔伯特 (Sarah Gilbert) 从一种假定无害的黑猩猩腺病毒中创造了一种候选 COVID-19 疫苗，并对其进行改造以携带 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白的基因。詹纳研究所 (Jenner Institute) 的负责人阿德里安·希尔 (Adrian Hill) 三年来一直在使用 血清所 制造候选疟疾疫苗 ，并且已经与其研发主管建立了牢固的关系。

疫苗联盟Gavi 和流行病防备创新联盟 (CEPI)——另一个 科瓦克斯合作伙伴——也鼓励了这种联姻。盖茨基金会的代表也加入了对接会。CEPI 敦促牛津团队引入一家具有分期临床试验和监管审批流程经验的大型制药公司。“我们可以同时拥有这两种方式似乎并不荒谬：血清所在世界上大部分地区都有服务，并且是高收入国家的大型制药合作伙伴，”希尔说。最终，牛津与阿斯利康达成了一项协议。

起初，普纳瓦拉夫妇对牛津加入阿斯利康感到懊恼。“就慈善事业而言，我们是与他们一致的人，”阿达尔·普纳瓦拉 说，他于 2001 年开始在 血清所 工作，10 年后成为首席执行官。“事后看来，我不认为这是错误的决定，因为阿斯利康有能力进行这些全球试验。那本来是我们一直在努力解决的事情。”

最后，2020 年 12 月在三个国家进行的临床试验拼凑而成的结果表明，基于腺病毒的疫苗可以有效保护人们免受 COVID-19 的侵害，尽管不如其他公司的信使 RNA 疫苗。血清所 获得了向加入 科瓦克斯 的 92 个中低收入国家销售疫苗的权利，而阿斯利康则可以供应世界其他地区。目前，阿斯利康已同意零利润出售该疫苗，并签订了针对特定国家的协议，价格从每剂5美元到低于血清所与科瓦克斯的每剂3美元的合同。（获得政府许可的血清所最近开始以每剂 8 美元的价格向印度的私立医院出售 科维希尔德。）

今年开始时，血清所在为最需要的国家提供疫苗方面的作用似乎得到了保证。盖茨基金会向全球疫苗和免疫联盟 Gavi 提供了 3 亿美元，后者将其用于 血清所以加速科维希尔德 和另一种由 诺瓦克斯Novavax 开发的低成本疫苗的制造，并为 科瓦克斯COVAX 最初购买每种产品的 1 亿剂做出贡献。科瓦克斯COVAX 可以选择另外 9 亿剂这两种疫苗。血清所将未使用的为其他疫苗预留的生产线用于该项目，自有资金投资 3 亿美元，世卫组织于 2 月 15 日授予 科维希尔德Covishield 紧急使用清单——这是 科瓦克斯COVAX 的先决条件。10 天后，血清所向科瓦克斯 COVAX 运送了 1800 万剂。“他们真的令人难以置信，”伯克利说。

但是，与几乎所有 COVID-19 疫苗的制造商一样，血清所也出现了无法预料的延误。1 月，一场火灾造成五名建筑工人死亡，他们正在建造一座新的疫苗灌装工厂。然后，直到最近才担心自己的 COVID-19 疫苗供应的美国政府限制了疫苗原材料的出口，例如生物反应器和过滤器的内衬。阿达尔·普纳瓦拉去年预测，血清所将在 2 月份之后每月生产 1 亿剂 科维希尔德，但产量从未超过 7000 万剂。

4 月下旬，随着印度每天的 COVID-19 病例飙升至近 350,000 例，美国政府做出让步并表示将“立即”提供这些材料。但到那时，印度对疫苗迅速增长的需求在很大程度上否定了 血清所向 科瓦克斯COVAX 和世界提供剂量的能力。迄今为止，它已经交付了大约 2.2 亿剂 科维希尔德。其中超过 1.55 亿剂留在家中，为印度提供了90% 的疫苗。科瓦克斯COVAX 只收到了 2800 万剂。

印度政治加剧了 血清所的困境。去年夏天，印度政府宣布了一项脸厚大胆的计划，以加快研制 COVID-19 疫苗，该疫苗由海得拉巴的巴拉特生物技术公司（Bharat Biotech）在国家病毒学研究所的帮助下快速研发，又一次震惊了印度和国外还有点脑容量的科学家们。政府的印度医学研究委员会于 2020 年 7 月 2 日发布了一封信函，称 Bharat 用灭活病毒制成的“本土”疫苗，称为 Covaxin，将在 6 周后，即 8 月 15它刚刚进入初步试验阶段。

一些研究人员相信民族主义而不是科学在起作用。“为什么这个特别，我不太清楚，”维洛尔基督教医学院的疫苗研究员 Gagandeep Cherry Kang 说。“科维希尔德[也是] 一种本土疫苗——它是在印度制造的。” 对于Kang和其他人来说，Covaxin的早期授权凸显了印度已经令人怀疑的医疗监管体系和社会治理体系。“最终，我们希望印度能够为世界制造药物和疫苗，这意味着世界必须能够信任我们正在做的事情，”她说。

8 月 15 日的最后期限来了又去，Covaxin 没有获得监管部门的批准，但在 1 月初，这两种印度疫苗都获得了相当于紧急使用授权的许可。在 1 月 3 日接受印度流行的 NDTV 采访时，阿达尔·普纳瓦拉庆祝了 血清所的决定，但对 Covaxin 进行了猛烈抨击。他强调说，只有阿斯利康和牛津、辉瑞和 BioNTech 以及 Moderna 提供了令人信服的疫苗功效数据。“事实证明，其他一切都是安全的，就像水一样，”他说。这一评论激怒了巴拉特的首席执行官克里希纳·埃拉 (Krishna Ella)，后者在第二天召开了新闻发布会，并用自己对科维希尔德 的侮辱进行了回击。

首席执行官在一项联合声明中迅速达成和解，巴拉特（Bharat）提供了初步数据，显示Covaxin的功效为81％，在某些方面优于阿斯利康-牛津疫苗。但这场争吵加剧了印度对疫苗的犹豫不决（见第900页），增加了由早期争议引发的疑虑：在印度科维希尔德  的一项小型审判中，一名参与者提起诉讼，指控神经系统受到伤害，该公司威胁要反诉诽谤，要求 1350 万美元——是该男人诉讼的20 倍。喧哗声渐渐消失，阿达尔·普纳瓦拉没有悔改。”他说：“我不是耶稣基督，因为我被人扇了一巴掌，才给了我第二张脸。”。

无论莫迪政府对 Covaxin 采取了多大的措施，巴拉特都没有能力为该国生产足够的疫苗。然而，印度与血清所 的第一份合同是在科维希尔德 获得授权后才签订的，而且只有 1100 万剂。“直到最后一刻，政府都在摆弄大拇指，”康说。

3 月 1 日，在一张张贴在社交媒体上、现在贴在全国广告牌上的图片中，莫迪接种了他的第一剂 COVID-19 疫苗。是Covaxin考瓦辛。

几周后，随着印度第二波 COVID-19 浪潮开始，疫苗短缺问题变得明显。“他们一贯没有计划，现在他们又一次处于习惯性的恐慌状态，”一位与政府密切合作但不愿透露姓名的印度研究员说。“突然之间，政府又想要所有正在印度生产的剂量。”

伯克利已经厌倦了解决 科瓦克斯在 血清所上的大赌注。“如果我有 120 亿美元，并控制着最大的生物制药公司，并可以强迫他们为我生产疫苗，那将会是一个不同的结果，”他说。“血清所是我们 20 多年的可靠制造商，他们已经实现了所有目标。他们没有任何质量控制问题。但我们在这里，他们却没有遵守任何合同。”

阿达尔·普纳瓦拉说，负担不应该全部落在他的公司身上，“我恳求其他疫苗制造商向 科瓦克斯COVAX 提供更多剂量，以便减轻我面临的压力。”

苏米亚·斯瓦米纳坦大妈 希望已经为其大部分人口接种疫苗的富裕国家增加对 科瓦克斯COVAX 的捐赠，这正在开始发生。而中国的国药控股已经开始与科瓦克斯COVAX谈判，为其提供数亿剂疫苗。Moderna 和辉瑞也签订了以折扣价向 科瓦克斯COVAX 出售数亿剂药物的合同。

另一家大型印度疫苗公司 Biological E. 可以在向印度供应产品的同时满足全球需求。它与强生公司签订了合同，预计今年将生产多达 4 亿剂疫苗，该疫苗也使用腺病毒产生尖刺，但只需要注射一次。Biological E. 的董事总经理 Mahima Datla 坚称，她不会违背与科瓦克斯 COVAX 的任何交易。“我们相信人人生而平等，”Gavi 发展中国家疫苗制造商委员会的代表达特拉说。“我也相信，直到每个人都安全为止，没有人可以安全。”

曾经计划每年仅生产 2 亿剂 Covaxin 的 Bharat 也在利用印度政府提供的 2 亿美元信贷扩大工厂的生产，并希望明年的产量增加两倍以上。血清所也应该增加产量。印度在4月19日同意向其提供4亿美元的信贷，以帮助该公司将产量提高到最初承诺的每月1亿剂科维希尔德Covishield甚至更高。

阿达尔·普纳瓦拉有远大的抱负，他的父亲多年来一直抱有抱负。“我在 20 多岁和 30 多岁时是一个匆忙的人，试图证明自己，我想快速扩张，但他阻止了我这样做，我认为阻止了我犯很多错误。他说，‘看，你有五种疫苗。为什么你需要更多，你仍然非常有利可图，只需增加那些。'”

但 阿达尔·普纳瓦拉已经提前考虑了。2019 年，血清所斥资 4 亿美元开设了 Poonawalla 生物技术园，园区规模扩大了一倍。该地点再次挤满了水泥卡车，起重机和工人，增加了28,000平方米的空间，极大地提高了血清所的批量生产能力。它将包括一个生物安全 3 级实验室，可以处理除最危险的病原体之外的所有病原体，因此血清所再次可以成长，然后灭活大批量的病毒或细菌，这是一种古老但可靠的疫苗制造方法。

血清所正在与合作伙伴一起对针对各种疾病的八种疫苗进行临床试验。阿达尔·普纳瓦拉希望扩大业务，开始向美国和欧洲国家销售疫苗和单克隆抗体。“我们的待遇与大型制药公司的待遇不同，”他说。“[政府] 不认为我们是他们可以合作的合作伙伴，即使我们具有相同的质量，即使我们的定价会大大减少他们的医疗保健预算。”

在可能是 阿达尔·普纳瓦拉 最崇高的企业蓝图中，最新建设的一部分包括一个工厂，该工厂可以快速转向为下一次大流行生产疫苗。“想象一个专用设施，它可以处理信使 RNA、病毒载体以及任何东西——填充、完成、存储并在按下按钮后的 2 或 3 个月内发送，”他说。

阿达尔·普纳瓦拉预测，大流行工厂每年可以生产 10 亿剂疫苗，他希望再也不想乞求疫苗剂量和热衷讨价还价的政府承诺每年会支付一次疫苗保险费。血清所 的大流行设施将保证向订户提供每剂 3 美元的疫苗，疫苗剂量取决于政府投资的规模。他说：“这确实是未来的解决方案。” “总会有新出现的疾病。”