到2050年，将有1.5亿人患这种病！听专家讲治疗它的新思路

从病情确诊到大脑空白死亡

只有短短七年时间

“上帝的诅咒”——阿尔兹海默综合症

到底是什么可怕的病症？

已经上市的治疗药物治标不治本

临床试验迄今为止全部失败

为何如此困难重重？

治疗阿尔兹海默综合症提出新思路？

是否有望成功？

鲁白教授做客本期世纪大讲堂

为您解答

鲁白，国际知名神经生物学家，清华大学药学院教授。长期致力于神经营养因子和突触可塑性，以及神经与精神疾病方面的研究。他发现了神经营养因子对学习记忆的促进作用，在业界引起极大关注。

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人类历史上第一个老年痴呆病例

最早发现老年痴呆症的是德国医生阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）。1901年，一位叫Auguste Deter的51岁女患者，带着痴呆的表情走进了法兰克福医院。Alzheimer医生对患者进行了仔细的检查和问诊，发现她最主要的病症是记忆力的持续下滑。Alzheimer医生还给患者拍了一张照片，这就是后来神经病学中最著名的照片，这位女患者的肖像照，记录了人类历史上第一个老年痴呆病例。

5年后，Auguste Deter不幸离世，Alzheimer医生对患者的遗体进行了病理解剖，在对脑部组织切片和染色后，他意外地发现了AD的两个显著病理特征: 淀粉样斑块（Amyloid Plaques）和神经元里面染色很深的纤维——被称为神经纤维缠结（Tangles）。为了纪念首次发现这个病的Alzheimer医生，这个病就用他的名字命名。

2012年，鲁白去德国开学术会议，结识了法兰克福大学医学院精神病科主任Konrad Maurer博士。在他退休以后，一个偶然的机会找到了当年Alzheimer医生居住过的房子。Konrad Maurer博士说服制药巨头礼来公司把这栋房子买了下来，改造成纪念Alzheimer医生的博物馆。在这座博物馆里，可以看到当年Alzheimer医生为Auguste Deter写的病历，也可以看到他当年写的诊断书。Maurer博士还找到了Alzheimer医生用过的显微镜和Auguste Deter的脑切片。显微镜在今天看来非常简陋，Alzheimer医生却用它发现了AD最显著的病理特征：Tangles 和Plaques。

2050年：1.5亿人患老年痴呆症

人类的大脑是一个非凡的器官，它使我们能够看见、听见、说话、运动、有记忆，有情感，并有超级复杂的认知功能。大脑内存在数十亿的神经元，它们彼此互相连接，传递信息，进行运算。实现这些复杂功能的生物学基础，是神经信号通过突出的传递过程。前一个神经元放电，电信号通过轴突传向神经末稍，并在神经元间隙的突触释放神经递质，与突触后膜上的受体结合后，将电信号传给下一个神经元。

老年痴呆症正是干扰了突触功能，破坏了正常的神经信号传递。老年痴呆症最显著的病理特征，就是β淀粉样斑块（β-amyloid plaques）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）。斑块的出现是由于神经元细胞膜分泌了异常的蛋白导致。β淀粉样前体蛋白（APP）广泛存在于各种组织中。正常情况下，APP先被α-分泌酶（α-secretase）酶切，再被γ-分泌酶（γ-secretase）酶切，释放出对神经元生存有益的片段。在阿尔兹海默症中，首先对APP酶切的是β-分泌酶，裂解的片段再被γ-分泌酶水解，释放出一段与正常生理状态完全不同的短肽，叫作β 淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ)。Aβ的多聚体具有神经毒性，破坏突触，造成神经元死亡。Aβ片段逐渐聚集，最后聚集为淀粉样斑块。

AD 另外一个病例特征是神经原纤维缠结，它是由异常的Tau蛋白聚合导致。在正常细胞中，Tau蛋白是维持细胞内物质运输系统的微管系统的组成蛋白。在患有AD的大脑里，神经元中Tau蛋白发生过度磷酸化，与微管蛋白结合力降低，从微管脱离的异常Tau蛋白逐渐聚集、延长，在神经元内形成缠结。这会破坏细胞骨架系统，影响细胞内物质运输，导致神经细胞之间的连接断开，神经元萎缩，最终死亡。大量的神经元的死亡导致的大脑萎缩和大脑功能的丧失。

总结一下，AD脑内的病理变化有5大类：淀粉样斑块和神经纤维缠结，胶质细胞增生，神经细胞大量死亡以至造成脑的萎缩。最后，也是最重要的变化，就是大面积的突触损伤和丢失。

目前，全球有4千多万人患有AD，随着全球老龄化进程的加速，2050年, 患有AD的人数将达到1.5亿。那时，65岁以上的老年人中，患病率高达13%；85岁以上人群，患病率大于40%。现在每年全球在此项治疗上要花费近1万亿美元,占全球GDP的1.2%。到那时如果AD药物研发再没有突破性药物，那么单是美国一个国家用于治疗AD的费用将占全年GDP的10%。

药物都治标不治本

包括AD药物在内的药物研发，在实验室研究之后，需要经过临床前药物研发阶段和II，III期临床研究阶段，最后才能上市。近期对AD药物研发总结中发现，目前进入上述阶段的药物中，最主要的两类包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）如多奈哌齐和谷氨酸受体（NMDA）调控剂：如盐酸美金刚胺。包括这两类药物在内，目前应用在临床的AD药物都是治标药，只能改善症状，没有真正对病有治疗作用的药物。

在研发的药物中，超过一半是针对Aβ这个靶点的。自1998年以来，123个进入到临床实验中，但是全部失败了。AD药物研发中最著名的例子，要数Aβ抗体药的研发。至少有3个抗体药，在临床研究III期中失败了。有意思的是，在临床前的动物实验中，这些药效果非常好，可以有效地降低老年痴呆小鼠模型里的Aβ斑块，也能改善认知行为，并且没有生理毒性。在人的临床实验中，这些抗体也能降低Aβ，但对认知功能却没有任何改善。从这个结果可以得到一个结论，只是降低老年痴呆症患者脑中的Aβ没用，这样并不能治疗老年痴呆。

科学家一直有个单纯朴素的想法，只要找出致病原因，譬如在AD中就是Aβ，那么只需要去掉这个致病源，就能够药到病除了。现在看来这种思路有问题。事实上，病人在来医院看病之前很久，他的脑子里已经有了一系列的病变在默默地进行着。在过去的10到15年内，他脑子里面的Aβ，也就是所谓的淀粉样的斑块已经逐渐积累。再过3到5年，他的突触开始受到损伤，Tau蛋白组成的这个神经纤维缠绕的量也就增加，然后逐渐就造成了神经细胞的死亡。紧接着，神经细胞的死亡带来脑萎缩，脑功能的伤害，等到他来医院看病的时候，就已经有了明显的认知障碍，脑子里面有相当一部分的神经元已经死亡。神经元的死亡是不可逆的。

老年痴呆症治疗的新思路

因此，我们必须寻找AD治疗的新思路。新药研发的第一步是找到高质量的药物靶点。药物靶点就是身体里能够与药物相互作用而改变生理学功能的蛋白分子，一般可以是细胞膜上的受体，离子通道，细胞内的酶等。打一个形象的比方，所谓的药物靶点，就像打靶的这个靶，药就像子弹，只有子弹射中靶点才能起作用。

在药物研发过程当中有一系列的困难，主要表现在三个方面，称它们为药物研发的3个限制性关卡。第一个是靶点淘汰。很多靶点，当进一步去研究时，发现它并不能改变疾病的进程，并不能改善病人的症状，或者还会带来不必要的副作用。第二个是分子淘汰。当找到靶点以后，下一步就去找能够击中这个靶点的药物分子。往往是通过筛选的方式，可以筛选很多甚至百万级的药物分子，最后可能还是找不到任何一个药物分子能够击中靶点。最后是临床淘汰。科研人员找到了很好的靶点、很好的候选药、动物实验效果很好、也没有副作用，但经过3期临床试验发现，或是不安全或有副作用，亦或是没有疗效。新药研发的关键也是主要的困难，主要有以下几个方面：清晰和透彻的理解认识疾病机理；找到高质量的药物靶点；构建最适合的动物模型预测临床疗效；找到反映病程和药效的生物标记物；病人选择策略，以克服临床试验周期长，成本高的问题等等。

过去的AD药物研发的失败，其中一个原因就是以往构建的AD动物模型与AD病人的实际情况差距太大。经过精心的设计和长期的努力，鲁白带领的清华团队最近做出了一个大鼠的AD模型。这个AD基因敲入型的大鼠，是目前最接近人AD的动物模型。除此之外，还能观察到的独特病变有：Tau蛋白的过磷酸化、表现出了神经细胞死亡、胶质细胞大量增生以及突触损伤等人类AD病理特征。希望这个模型对AD药物研发有所贡献。

关于AD的药物靶点，几年前鲁白就提出了一个神经突触修复的理论。在细胞层面，AD和其他神经退行性疾病的病情发展可以分为4步：毒素积累、突触损伤、神经元死亡以及最后造成脑功能障碍。当病人有临床病征时，神经元已经开始死亡，这个过程是不可逆的，但突触损伤这一步是可逆的，我们的思路就是通过神经修复将这一步逆转。同时，神经修复药还可以使现有的神经元不再继续死亡。根据“神经突触修复”的新策略，要通过神经保护和修复突触实现对AD的治疗作用，首先要找到突触修复的新靶点。

很多研究证明，脑神经营养因子BDNF，是脑内最好的神经保护和突触修复分子。它有三种功能：第一，直接增加突触传递；第二，增强突触可塑性，改变突触的效益；第三，刺激突触生长，增加突触的数量。鲁白团队的实验室和世界上很多实验室的工作，都反复确认了这三种功能。

从人类遗传学角度对BDNF也做过研究。人与人之间的差异，根本原因在由DNA上的单个核苷酸的不同造成。鲁白团队的研究发现，在BDNF基因上面，也有一个对生理功能造成影响的单核苷酸变化。BDNF基因196位鸟嘌呤（Guanine，G）转化成了胸腺嘧啶（Thymine，T），使得BDNF的蛋白上一个氨基酸从缬氨酸（Valine，V），变成了蛋氨酸（Methionine ，M）。简单地说，根据BDNF基因型的不同，人类可以分成V型和M型。M型BDNF的人，在白人中占20%。在华人中，有近50%的人是M型BDNF携带者。V型和M型BDNF携带者，在学习记忆方面的能力是有差异的。

人的记忆有好多种，有一种是场景记忆，大脑中负责场景记忆的是海马结构。现在大家读这篇文章，记住其中的内容，就是用的场景记忆。AD最严重的症状就是场景记忆的受损。鲁白团队的实验结果显示，进行场景记忆时M型较V型的大脑海马神经元中的BDNF蛋白释放量较少。这是由于BDNF是调控突触最重要的分子，M型携带者在场景记忆中海马的激活也相对弱一点，他们的场景记忆能力就相对差一点。

讲到这里，读者可能会担心：假如我是M型BDNF携带者，我的场景记忆比别人差，会不会更容易得AD呢？大家放心，已有的统计数据证明，M型携带者和V型相比得老年痴呆症的几率没有差别。但是，M型携带者一旦得了老年痴呆，病情发展可能相较V型会更快。

AD病情可以有两个量化指标：场景记忆和海马的体积。我们发现，AD患者的场景记忆能力和海马体积都会随着时间发展下降。有趣的是，V型AD病人下降比较缓慢，而M型AD病人的下降则很快。上文提到，限制AD药物研发的一个问题是临床实验周期长成本高，这两个基因型带来的差别可以用于提高临床试验的效率以及降低成本。如果全部选M型AD病人来做临床试验，就可能只用一半的时间（从36月下降到18个月）、一半的病人（从2000人降到1000人）完成试验，这样临床试验的费用降低到原来的25%。临床试验在中国的花费只有西方国家的一半或1/3，再加上中国M型病人又特别多，这样算起来费用不就是原来的1/10左右了吗？既然BDNF不仅有突触修复的作用，还能促进场景记忆，而老年痴呆最显著的症状恰恰又是场景记忆的衰退，那么能不能直接把BDNF做药呢？

实验表明，BDNF具有以下几个明显的缺点：BDNF蛋白分子很粘不易扩散、它在血浆半衰期只有1个多小时、它能同时激活2个不同的受体，且引发的生物效应一好一坏。因此，数个临床实验证明BDNF本身难成药。

基于BDNF药物研发有几个方向：提高脑内BDNF水平的药、激活TrkB的小分子药、TrkB激活性抗体药以及用能够合成BDNF的细胞做细胞治疗。很多年来，鲁白团队的实验室一直在探索，如何把BDNF-TrkB信号通路作为药物靶点，来开发治疗AD等神经退行性疾病的新药。BDNF在体内合成后从神经细胞中释放出来，作用在神经细胞表面的受体。它有两种生理效应完全相反的受体。第一种是与BDNF亲和力高的酪氨酸激酶受体，叫做TrkB受体。BDNF将2个TrkB分子拉到一起将其激活，诱发多种细胞内的信号转导通路，引发多种细胞生物学功能。第二种叫p75受体，与BDNF亲和力低，但在高浓度BDNF存在时也会被激活，引发的效应会导致细胞凋亡，突触抑制。鲁白团队的实验室的研究致力于设计TrkB激活型受体，经过多年的努力，终于研制出了生物效应良好的TrkB抗体，主要表现在以下几个方面：能够特异性激活TrkB而不结合p75或者其他受体、与TrkB亲和力高、与内源性BDNF有协同效应、可以长时程激活TrkB、在动物实验中证明该抗体能抑制神经细胞死亡，促进突触功能，改善多种与病症相关的行为，以及在血浆中半衰期达到一星期以上等等。

三招预防老年痴呆

在鲁白看来，其实还有其他的方式可以延缓或者是改善你的认知功能，或使你不太容易得老年痴呆，一是睡觉，现在已经有大量的实验证明，睡觉对于记忆的巩固是非常有效的，假如说长期没有得到足够的睡眠，它会影响记忆，甚至会使人比较容易得到记忆的遗忘，然后变成老年痴呆。

二是运动，现在已经有实验证明，长期坚持运动，每次运动的时间比较长，比如超过半个小时，会刺激脑子里面的BDNF释放，这个时候就会改善脑子里面的突触，然后增加人的认知功能或者是延缓老年痴呆。

三是多用脑，多跟人交流，保持一个积极的生活态度，经常参加工作，年纪大了也不要老是待在家里，对延缓老年痴呆的发生是有一定益处的。

我们都是有梦想的人，鲁白的梦想就是有一天能够在中国的土地上，做出一款治疗老年痴呆的药物，能够在世界上最先解决老年痴呆这个世界性的大难题。另外，鲁白表示，他们研制的这个神经营养因子的药物也可以治疗其他一些神经系统的退行性疾病，比如说帕金森氏症、脑卒中、青光眼等等。希望有一天，也能用类似的方法改善正常人的智力，使人类能够活得更长、更好。

编辑：韵然、二丫、巴塔木

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