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维生素D与炎性疾病的关系

2016-10-21 李阳 等 中华医学网 中华医学网

维生素D因其有利于钙及骨代谢而被人们所熟知。越来越多的研究已证实,维生素D具有一系列的生理功能,缺乏可诱发多种疾病。最近的研究表明,维生素D能调节各种炎症和自身免疫疾病的适应性免疫反应。本文总结了临床、流行病学及干预性研究中的相关结果,以期阐明维生素D在炎症性疾病中的作用及其可能机制。


维生素D信号途径和免疫/炎症系统

维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)是维生素D的两个主要的生理学形式。维生素D3分别经肝脏、肾脏代谢后转化为活性形式骨化三醇[1,25(OH)2D3]。1,25(OH)2D3结合并激活维生素D受体(VDR),并能使配体发生活化。机体免疫/炎症系统细胞均可表达25羟基维生素D3-1α羟化酶(CYP27B1)和VDR,这为维生素D在炎性疾病中发挥作用奠定了生物学基础。CYP27B1表达增加使1,25(OH)2D3活化增多,进一步激活了VDR,通过调节位于1,25(OH)2D3靶基因区的维生素D相应元素导致靶基因的转录。1,25(OH)2D3能下调巨噬细胞表达miR-155来激发细胞因子信号传导抑制蛋白1(SOCS1)从而发挥对TLR信号通路的调节作用,这为维生素D提供了一种新型的调控先天免疫细胞导致靶基因转录的负反馈机制


树突细胞(DC)是最有效的抗原递呈细胞。已有研究表明,1,25(OH)2D3通过依赖性VDR来抑制DCs的分化、成熟、免疫刺激能力,导致其发生免疫耐受。1,25(OH)2D3致DCs免疫耐受增强的结果在于诱导调节性T细胞抑制炎症反应的效应性T细胞。1,25(OH)2D3与VDR也可直接作用于T淋巴细胞抑制其增殖。最近的研究结果表明,1,25(OH)2D3能抑制CD4 CD25T淋巴细胞分泌促炎性细胞因子,包括IFN-γ,IL-17和IL-21,并促进调节性T细胞活化后表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4和Foxp3。T细胞因子也可控制维生素D在巨噬细胞中的代谢。维生素D介导的细胞免疫应答是其调控先天免疫应答潜在的可能机制,但是维生素D在此过程中的确切作用仍不清楚。


维生素D和炎性疾病


1
急性感染:

流行病学研究表明,季节性流感和社区获得性肺炎与缺少阳光照射和急性呼吸道感染(ARTI)导致体内维生素D不足有关。临床研究表明,25(OH)D3水平和ARTI呈负相关。Ginde等发现血清25(OH)D3水平(<30 ng/ml)与患上呼吸道感染的风险之间存在显著的负相关。一项成人和儿童的前瞻性队列研究进一步证明,血清25(OH)D3浓度以38 ng/ml为临界值,ARTI发生的风险逐渐上升


维生素D和急性感染之间的关系至关重要的。敲除VDR的小鼠较野生型小鼠对沙眼衣原体的清除显著减少,表明维生素D-VDR通路通过增强呼吸道黏膜防御机制发挥抗感染作用。VDR功能的发挥受到基因多态性的影响。有报道认为,VDR多态性与感染易感性有关。Alagarasu等发现,与健康对照组相比,登革病毒感染患者rs7975232的CC基因型的频率显著降低。Aslan等研究尿路感染(UTI)患者VDR基因多态性时发现小儿尿路感染rs2228570的FF基因型显著增加。这些研究结果表明,VDR基因多态性与炎性疾病的易感性密切相关,这可能是由于VDR基因多态性致体内25(OH)D3低水平状态有关。


2
哮喘:

哮喘是与气道高反应性相关的气道慢性炎症性疾病,可出现广泛而反复的可逆性气流受限。流行病学研究结果表明,维生素D缺乏症与哮喘间存在关联。研究结果表明大多数哮喘儿童体内缺乏维生素D。已证实,维生素D缺乏可增加重症哮喘发作的风险,但维生素D缺乏在哮喘中的病理生理机制尚不清楚。一项针对成人和儿童的前瞻性研究发现,血清低水平25(OH)D3增加了小儿哮喘组中类固醇的需求。产妇母体血循环中25(OH)D3高浓度可作为子代出生后5年内发生哮喘低风险性的独立预测因素。然而,另一项研究则发现,血清高水平25(OH)D3的妊娠妇女可能增加子代患哮喘的风险,故怀孕妇女体内维生素D维持合理水平,对保证后代支气管正常反应性至关重要。


3
动脉粥样硬化相关心脑血管疾病:

动脉粥样硬化病变中,以巨噬细胞和T淋巴细胞为代表的炎症细胞,产生广泛的炎性细胞因子,这在动脉粥样硬化相关的心血管疾病(CVD)进展中起着非常重要的作用。临床研究表明,25(OH)D3水平和冠心病的患病风险呈负相关。大型回顾性研究表明,25(OH)D3水平<20 ng/ml与高血压、糖尿病、肥胖、高LDL、TG和低HDL共同成为冠心病的危险因素。在一项以人口为基础的队列研究中,低25(OH)D3浓度可提高患冠状动脉狭窄的风险。与30 ng/ml 25(OH)D3浓度比较,浓度为15~29.9 ng/ml、<15 ng/ml时,患冠状动脉狭窄的相对危险度分别为2.08、3.12。


维生素D有很多潜在的功能,包括保护血管内皮、抑制平滑肌细胞(SMC)增生、改善高脂血症等,已被认为有抗动脉粥样硬化的作用。维生素D对免疫/炎症反应的调节作用是抗动脉粥样硬化最为有效的验证机制之一。首先,维生素D可通过刺激NO的产生和抑制氧化应激反应等多种机制发挥对血管内皮功能障碍起保护作用。维生素D还可通过抑制环氧合酶-1的表达及血管内皮活性氧的产生来抑制血管收缩。其次,1,25(OH)2D3可改变巨噬细胞的功能和基因表达,泡沫细胞形成和血管炎症反应在促进动脉粥样硬化的过程起到非常关键的作用。维生素D还可通过抗动脉粥样单核细胞/巨噬细胞表型诱导调节内质网应激。先前的研究已经发现,维生素D缺乏症促进心外膜脂肪组织促炎细胞因子的表达,使炎性细胞浸润增加,此为维生素D在心外膜脂肪组织的抗炎作用,是保护动脉粥样硬化的一种新的机制。第三,1,25(OH)2D3抑制血管平滑肌细胞增殖,通过抗血管平滑肌细胞的形态变化发挥保护作用,从而进一步抑制炎症分子的分泌。


4
肝脏炎症性疾病:

最近有研究强调胰岛素抵抗、代谢综合征、炎性细胞因子在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)发生、发展中的作用。血清维生素D水平与胰岛素抵抗和代谢综合征呈负相关。已证实,补充维生素D可以减少肥胖儿童胰岛素抵抗。维生素D低水平是加重NAFLD脂肪变性,坏死性炎症和纤维化的独立因素。此外,血清中维生素D的水平可以作为独立的血清学指标来预测NAFLD的严重程度,维生素D与NAFLD间的相互作用机制尚未知。鉴于大多数NAFLD患者肝脏炎症往往发生在脂肪变性后,维生素D可能通过调节免疫/炎症系统的机制来参与NAFLD。Roth等发现维生素D缺乏、低脂饮食的大鼠肝脏脂肪变性和炎症较普通低脂肪饮食组明显,可能与上调肝脏表达TLR2、TLR4、TLR9和内毒素受体CD14有关。


血清维生素D低水平亦与慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的炎症和纤维化有关,其中细胞免疫机制在疾病的进展中发挥了关键作用。在乙型肝炎,不同人群VDR的多态性已被认为与疾病的易感性和临床经过相关联。Farnik等研究发现,血清25(OH)D3浓度与HBV复制水平呈反比,而与病情严重程度一致。慢性丙型肝炎(CHC)患者体内血清25(OH)D3水平普遍呈缺乏状态,此状态被认为与肝纤维化严重程度及抗病毒疗效独立相关。综上所述,这些数据表明维生素D与病毒性肝炎之间存在着潜在的联系。


5
炎性肠病:

维生素D缺乏在炎症性肠疾病(IBDs),包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)患者中较常见。一些回顾性和横断面研究报道,维生素D缺乏的患者IBD发病率较高,且与疾病活动和生命质量相关。多变量分析结果显示,血清25(OH)D3浓度< 20 ng/ml的妇女与>30 ng/ml的妇女相比,CD、UC的HR分别为0.38(95%CI:0.15~0.97)和0.57(95%CI:0.19~1.70),这表明血清25(OH)D3高水平将显著减少CD发生的风险。Jørgensen等报道,口服补充维生素D3(1 200 IU /d,12个月)可显著降低IBD复发的风险(从29%降至13%)。Yang等发现,补充维生素D3(5 000 IU /d,持续24周)有效地提高了血清25(OH)D3的水平,同时降低了CD活动指数。虽然大多数现有的研究都表明,使用维生素D3治疗IBD是有效的,但目前尚缺乏来自于大样本、随机、对照试验的数据对上述研究结果进行支持。


组织学检查显示,葡聚糖硫酸钠诱导的VDR敲除小鼠存在结肠上皮细胞损伤,1,25(OH)2D3保留了紧密连接中的Caco-2细胞单层的完整性。Ryz等发现,1,25(OH)2D3可增加宿主对柠檬酸杆菌的易感性,胞外微生物通过抑制黏膜的Th17免疫应答导致急性结肠炎的发生。这些观察表明,维生素D通过调节宿主的免疫/炎性反应来保持细胞间连接的完整性,维持体内黏膜屏障平衡,从而减少粘膜损伤和降低IBD的风险。


6
慢性肾病:

肾功能正常是维生素D代谢的关键。维生素D缺乏在慢性肾脏病(CKD)患者中非常普遍。已有研究表明,维生素D缺乏可增加CKD的病死率。慢性轻度炎症不仅是CKD的疾病标志,而且成为促进CKD进展和高心血管事件发生率的重要因素。Cox比例风险模型通过多变量调整显示,严重25(OH)D3缺乏(10 ng/ml)较正常水平(≥30 ng/ml)致心血管病死亡的危险比为5.61(1.89~16.6),这表明低水平25(OH)D3已成为联系CKD与CVD间的重要因素之一。另一个横断面研究进一步提供了这方面的证据,其结果提示低水平25(OH)D3、1,25(OH)2D3的CKD患者往往存在较明显的血管硬化和血管内皮功能障碍。治疗用维生素D制剂还具有减轻蛋白尿的疗效。除了调节炎症和蛋白尿,研究发现维生素D能提高有氧代谢能力和增加胎球蛋白A的水平,已成为小儿CKD患者避免并发CVD的重要保护因子


试验研究证实,维生素D可通过控制炎症和氧化应激防止CKD的进展。Tan等报道,在梗阻性肾病的小鼠模型中,维生素D的合成类似物帕立骨化醇可减少炎性T细胞和巨噬细胞在梗阻性肾病肾组织的浸润,同时伴随着受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)和TNF α的表达减少。当与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利联用时,帕立骨化醇可进一步防止炎症和氧化应激对尿毒症大鼠的损伤。上述这些研究为维生素D发挥炎症作用与CKD病理改变间的关联提供了实验室依据支持。


7
多发性硬化症(MS):

MS是中枢神经系统的慢性炎性疾病,越来越多的证据表明,维生素D缺乏可能是MS发病、复发及病情进展最重要的因素之一。一项大型前瞻性病例对照研究发现,血清25(OH)D3高水平者MS的患病风险较低,血清25(OH)D3每提高50 nmol/L,患MS的风险减少41%。孕期摄入富含牛奶的饮食或维生素D的妇女,其子代发生MS的危险度下降。另外,MS患者血清25(OH)D3浓度可能与疾病复发有关。Mowry等发现,25(OH)D3浓度每升高10 ng/ml将分别减少15%、32%在MRI的T2加权像出现新病灶及脑室周围增强信号的风险。每升高10 ng/ml的血清25(OH)D3浓度与后续低致残率相关联,这预示着更高的维生素D水平与低复发率间的密切相关。


尽管补充维生素D与降低MS风险间存在相关性的观点已经被普遍认可,但到目前为止,尚未有关于维生素D补足的随机对照试验来表明低剂量或高剂量可降低MS复发危险。在高剂量补充维生素D3的随机对照试验中,MS患者予口服维生素D 20 000 IU/d,12周后,可增加的IL-10 CD4 T细胞的比例,减少IFN γ和IL-4 CD4 T细胞之间的比值。此外,在髓鞘少突胶质糖蛋白诱导的MS动物模型中,维生素D抑制发育阶段IFN γ刺激髓鞘少突胶质糖蛋白特异性T细胞的能力,从而显著减轻中枢神经系统炎症和脱髓鞘病变。这些结果表明,补充维生素D对MS风险的确切疗效还有待澄清,尚需大样本、高质量、随机试验实施后提供相关的数据支持。


8
其他炎症/免疫相关病症:

炎症也在其他慢性疾病,包括高血压、糖尿病、慢性下背部疼痛(CLBP)和充血性心力衰竭(HF)等中发挥重要作用。血清低水平25(OH)D3与高血压、2型糖尿病之间的关系亦有明确的证据证实。然而,在最近的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,口服高剂量的维生素D3(100 000 IU)6个月后似乎没有降低血压,且对顽固性高血压患者左心室无重构作用,考虑可能为实验周期过短导致结果改善不明显。血清维生素D水平与慢性下背部疼痛(CLBP)风险呈反比。一项双盲随机对照试验,对31例血清25 (OH)D3水平≤37.5 ng/ml的患者,补充维生素D3(50 000 IU)可使25 (OH)D3低水平的HF患者血清醛固酮水平降低,这表明维生素D可以作为HF的一个重要的辅助治疗方法


除了炎性病变,维生素D缺乏症与免疫性疾病,如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮相关。随机安慰剂对照试验显示,补充维生素D可改善炎症和凝血标志物,这些因素可改善疾病的临床预后。健康人群中,抗核抗体阴性者体内维生素D水平显著高于抗核抗体阳性者。这些发现可能与维生素D缺乏症在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的某些免疫异常有关。


虽然临床研究新出现的证据表明维生素D缺乏与一些炎性疾病相关,然而,目前尚待解决的问题是维生素D缺乏与否是炎性疾病的病因或仅仅是这些疾病的一种表现。在急性感染和自身免疫性疾病,初步证据表明补充维生素D在降低疾病风险方面起着重要作用。补充维生素D是否可以改善这些疾病的预后问题,还需今后实施更大样本前瞻性的研究来证实。此外,今后,研究者应着眼于维生素D治疗下血清维生素D浓度的最佳范围,并应确定疾病的进展过程中维生素D剂量和疗效之间的确切关系。


本文来源:中华全科医师杂志


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