【最全梳理】Her2基因突变和对应的靶向药物

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Her2基因突变和对应的靶向药物

人表皮生长因子受体2（Her2，ERBB2）的过量表达和许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关。Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。在正常细胞中Her2的表达水平非常低，但是在胚胎发育期表达量非常高，对发育过程的细胞增殖、分化、迁移等起重要的作用。

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Her2基因突变情况

目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了Her2基因的异常现象，下面这张图来自一篇综述，阐释了Her2在不同癌种中的突变形式和频率。其中过量表达是通过免疫组化检测的，基因突变是通过基因测序检测、基因扩增是通过原位荧光杂交检测。

图1：Her2在不同肿瘤中的突变状态和比例。基因突变（直接测序）、过表达（免疫组化）、扩增（原位杂交）

一般来说Her2基因在DNA水平上发生了扩增，差不多就会表现在蛋白过量表达，这个可以在上面图的乳腺癌上可以得到印证，乳腺癌的Her2基因扩增比例是15-20%，过量表达也是15-20%，一般而言，但是二者也有差异，不会完全一致，如DNA水平上存在某种表观遗传性修饰，或者miRNA参与的调控等，使得Her2基因扩增和Her2蛋白过量表达存在不一致的情况。具体到用药上，要看药物的作用形式，如曲妥珠单抗（赫赛汀）本身就是结合Her2蛋白的抗体发挥作用，因此判断疗效的情况下还是免疫组化检测Her2蛋白的过量表达情况。从图1可以看出Her2基因在非小细胞肺癌的突变频率是2%，但是Her2过量表达的频率是11-32%，Her2扩增的概率2-23%，下面的图2是源自另一篇文献的数据，也印证了Her2基因突变在NSCLC的频率并不是很高，相反过量表达和基因扩增倒是频率很高，但是目前没有确凿的证据表明Her2的过表达或扩增与预后相关。但是Her2在肺癌里存在很高水平的高表达情况，这是否适合使用赫赛汀呢？（按照精准医疗的篮子试验是这个逻辑），以及小分子靶向药物阿法替尼（2992）等具有Her2靶点，对Her2过量表达有无作用，我们先往下看看文献的报道和相应的临床数据。

图2：Her2在非小细胞肺癌的表达情况

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Her2的靶向药物

Her2的靶向药物不像是EGFR或ALK靶点的那么多，而且很多的是蛋白大分子药物，如曲妥珠单抗、帕托珠单抗等，这些都是需要冷链运输的药物，而且蛋白药物易于变性失活的特点增加了仿制的难度。

表1：目前获准上市的Her2靶点的靶向药物

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对于Her2阳性的乳腺癌治疗已经很成熟，不过患者一段时间会发生耐药，耐药的原因有一定概率是Her2基因下游的PIK3CA发生了激活突变（乳腺癌中的概率是26%），这种情况往往需要曲妥珠单抗和mTOR抑制剂联合使用。由于蛋白大分子药物不能通过血脑屏障，因此出现脑转移的乳腺癌患者单独使用曲妥珠单抗获益不好。Her2阳性的乳腺癌患者，通过拉帕替尼联合卡培他滨表现出对脑转患者有较好的疗效。即对于脑转移患者，相比蛋白大分子药物，小分子酪氨酸酶抑制剂是有一定的优势。

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Her2与非小细胞肺癌

需要明确的是，Her2基因扩增和Her2基因突变是两种不同的突变形式，几乎很少同时存在HER2基因扩增和HER2基因突变的情况。Her2突变在非小细胞肺癌的突变频率不高，而且几乎所有的突变都发生在第20号外显子上。HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。研究也显示HER2基因扩增是EGFR靶点一代药物的获得性耐药机制之一，Her2扩增被认为是对EGFR-TKI耐药的一个机制，该耐药机制与T790M突变是不同的。

图3：Her2基因20号外显子的突变形式，上面的氨基酸序列是Her2，下面的氨基酸序列是EGFR，两者是同源基因，有一定序列相似度。

肺癌针对HER2靶点的靶向药物临床结果也不具有一致性。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。然而有小样本实验发现（6名FISH鉴定的HER2强阳性患者）在使用曲妥珠单抗联合化疗时有83%的响应率。对于HER2突变和HER2扩增分别进行的临床试验表明，仅有一个HER2突变的患者对对阿法替尼和达克替尼产生可耐受的相应。另一项II期临床试验表明，三名仅有Her2突变的非小细胞肺癌对阿法替尼响应，且展示了疗效。这些数据虽然都是小样本，但隐约也有一些线索，针对HER2不同的突变，应该使用不同的药物和治疗措施开展临床试验。那么话说回来，如果基因检测到HER2突变和扩增分别使用什么药物呢。按照目前的数据，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼。如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗，虽然目前临床数据涉及的样本量较小，但是值得参考，TDM1（也称Kadcyla，是将曲妥珠单抗与一种干扰肿瘤细胞的生长的药物DM1相结合组成的新药）对于免疫组化检测HER2阳性的肺癌患者的临床试验正在进行中，也期待有较好的成果呈现（NCT02289833）。但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，不能盲目地使用阿法替尼。最后，不管是哪家基因检测公司的报告，请一定要分析清楚是Her2基因的什么类型的突变，基因突变、蛋白过表达还是DNA扩增。对于突变也要看是什么类型的突变，是Her2的20外显子插入突变吗，如果不是这种类型的突变，相应的突变对应可以使用阿法替尼有什么文献数据、临床试验报道。Her2蛋白有1255个氨基酸组成，不是随便一个Her2的氨基酸变了下，就说可以使用阿法替尼。略显狂躁的基因检测行业，有些公司为了讨好患者和医生，给予的检测报告缺乏合理性、科学依据。

参考文献：1、Future Oncol. 2014 Jun，10（8）：1469-14862、Lung Cancer.  87 (2015)：220–2253、J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997-20034、J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):414-4195、Ann Oncol. 2004;15:19–27.6、Cancer. 2005;104:2149–2155.

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