最全梳理c-MET基因突变和靶向药物

点击上方“癌度”蓝字
爱上我～

您的私家肿瘤防治秘书专业的团队以匠人精神每天检索、提炼肿瘤各个方面的信息，抽丝剥茧地把干货信息呈递给您我们别无他求，只为您用最少的时间获取最有价值的信息，将这个疾病“度”过去。癌度日报——您每天都值得一读。

c-MET基因突变和靶向药物

1

c-MET基因的突变形式

　　c-MET原癌基因存在于人类7号染色体的长臂，蛋白产物是c-MET酪氨酸激酶受体，c-MET基因在胚胎期和成人期均有表达。C-MET的配体是肝细胞生长因子（HGF），是由间质细胞分泌，HGF和c-MET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和形态改变。HGF/c-MET信号通路受到复杂的、高度的调节，在细胞增殖、分化和运动扮演重要作用。

HGF/c-MET信号通路的异常主要有以下三种机制在基因层面包括基因重排、激活突变和基因扩增；转录上调导致的c-MET蛋白的过表达；通过配体依赖的自分泌或旁分泌机制使得c-MET蛋白持续激活；

c-MET基因突变、MET和HGF过表达都可导致非小细胞肺癌的EGFR-TKI的耐药，我们来看看一篇综述里统计的NSCLC中c-MET基因的突变情况。

注：不同的研究使用的检测方法不同，统计突变频率存在一定差异。图1：不同研究文献统计出的c-MET的突变形式、频率

通过上图，我们可以看出不同文献检测出的c-MET基因突变的频率差异还是较大的，这可能与使用的检测方法，研究者的主观态度等影响的（如DNA扩增几倍算是扩增？免疫组化结果怎么判读算是阳性？），详细可见参考文献3，进行详细阅读。但大体趋势是肺腺癌里c-MET的基因突变较为高一些，c-MET蛋白过量表达的频率高一些。C-MET基因扩增和14号外显子跳跃式突变频率并不是特别高，后者的频率在3%左右,但是MET基因14外显子跳跃突变在肺肉瘤样癌的突变频率高达22%。这也提出一个问题，除了14号外显子跳跃式突变这种比较明确的基因突变外，c-MET基因扩增和蛋白过表达的检测结果是否可以准确指导靶向用药？阴性的患者就不能去尝试靶向药物了，阳性的患者就一定有效吗？我想检测结果只能参考，而不能绝对。

图2：HGF和c-MET基因的突变形式和频率

图2是另一个总结，即HFG和c-MET基因的突变形式，HGF蛋白过表达频率为41.2%，c-MET蛋白过表达频率为33.6%，c-MET基因扩增9.8-20.0%，c-MET突变的频率为0.8-4.0%。

2

c-MET基因在不同肿瘤类型的突变情况

c-MET和它的配体HGF在不同的癌种都有异常的过表达，突变和DNA水平的扩增，我们看一篇2016年新发表文献对不同癌种中HGF、c-MET基因异常的统计情况。

图3是HGF蛋白的在不同癌种的阳性表达情况，Rilotumumab、Ficlatuzumab、Onartuzumab几种蛋白药物是针对HGF的，目前处于临床的不同阶段。

图3：HFG（与c-MET受体蛋白的配体）在不同癌种表达的情况

需要注意的是阻断c-MET靶点，不只是要对c-MET进行攻击，对其配体HGF也是可以的，而且我们后面会看到，对着HGF也是有靶向药物。

下面我们来看一下c-MET在不同癌种的表达、突变情况，大家注意一下相应的频率，也就可以对应是否有必要去做相应的检测。

注：FISH检测，MET/CEP7＞2，或大于10%的癌细胞MET的拷贝数大于20，不同研究文献样本数和检测技术不同，突变频率有差异。图4：c-MET在不同的肿瘤类型的突变形式和相应的频率

上面的c-MET的突变形式有3种，分别是蛋白水平的高表达，DNA水平的扩增，还有是DNA水平的序列改变——基因突变，我们综合了最新文献报道的不同癌种的突变的频率，供大家参考。对于大家比较关心的肺癌，可以看出来耐药前和EGFR-TKI耐药后，c-MET的扩增是不同的。而且不同癌种都有c-MET的突变，是否都可以使用c-MET的靶向药物呢，我们后面看看相应的药物情况。

3

c-MET突变的检测方式

c-MET基因突变形式有基因突变、蛋白高表达、和基因扩增。相应的检测方法有荧光定量PCR，原位免疫荧光杂交（FISH），和免疫组化（IHC）。前面两者特异性好，而IHC的灵敏度高。c-MET基因突变的频率不高，2015年ASCO报道的概率是3%，最常见的是14外显子跳跃式突变。基因突变的检测方法是用基因测序方法较好，准确度较高，还可检测出潜在的其他突变位点。直接测序法无法检测出c-MET拷贝数目的变化，不能筛选出所有适合c-MET治疗的人群。RT-PCR和FISH可以用于检测基因扩增，RT-PCR检测速度快，但是对DNA片段质量要求高，很多石蜡标本里DNA降解了，出现假阴性结果。FISH评估阳性的标准是MET/CEP7的比值，以及每一个细胞的基因拷贝数量及其阳性细胞所占的比例。蛋白过表达可以使用IHC检测，依据两种条件判断是否为阳性。①H-评分，根据样本染色强度（0-4）和阳性肿瘤细胞所占细胞总数的比例（0-100%），只要H-评分大于200则为阳性。②将肿瘤细胞分为MET高表达和低表达两类，3+（≥50%的肿瘤细胞呈强阳性），2+（≥50%肿瘤细胞呈阳性/弱阳性且＜50%肿瘤细胞呈强阳性），1+（≥50%的肿瘤细胞呈弱阳性且阳性细胞数＜50%），0（无染色或任何强度的肿瘤细胞数均＜50%），2+或3+被定义为高表达。IHC检测c-MET的有效性可能较FISH法能更敏感地筛选出合适靶向治疗的人。最近的一项研究表明检测c-MET蛋白表达和基因扩增，均和MET蛋白磷酸化没有显著相关性，IHC检测的是c-MET总蛋白的表达量，而MET蛋白只有在被异常激活后才会在肿瘤增殖发挥作用，因此通过IHC分析MET蛋白的磷酸化状态更有指导意义。但是这个对于大多数检测机构都是更加难的事情。

4

c-MET的靶点药物

对于c-MET的靶向药物，大家并不陌生，克唑替尼、卡博替尼、INC280等，这里我们把目前正在进行临床试验的靶向药物、它们的靶点以及相应的介绍系统地梳理一遍。

图5：c-MET信号通路的靶向药物

这些c-MET靶点的多激酶抑制剂副作用非常相似，常见的有疲劳、皮疹和胃肠道不良反应、便秘、恶心和呕吐等。其中卡博替尼有报道引起高血压、粘膜炎。克唑替尼报道有引起视觉障碍、水肿等。Tivantinib因为导致间质性肺炎而导致了停药和终止临床试验。这些常见的副作用是值得注意的。

参考文献：1、梁红格，王孟昭，中国肺癌杂志，2015年12月第18卷第12期。2、蒋涛 周彩存，中国肺癌杂志，2015年4月第18卷第4期。3、Translational lung cancer research, Vol 4, No 3 June 2015.4、Expert Opin Ther Targets. 2015 May;19(5):663-74.5、J Cancer. 2016 Mar 20:7(6):633-49.

微信：癌度微博：癌度官微长按识别图中二维码帮助癌症患者查找和检索相似病友科普肿瘤基因检测知识正确地选择靶向药物走精准治疗之路

“癌度”移动服务平台介绍

★我们是谁：国内肿瘤专科医院的医生，肿瘤基因检测公司的报告解读和咨询师。
★我们的目标：致力于打破肿瘤精准医疗的信息孤岛，使患者和家属受益。★我们的服务：基因检测服务，肿瘤基因检测前的咨询，检测后的报告解析和用药建议。★我们的使命：更好地帮助患者成功抗癌、与癌共舞。

声明：本微信平台未注明来源的内容，皆为胡杨众联所有，转载请注明出自"癌度"，否则将追究法律责任。本微信号注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作为观点分享，版权归原作者所有，如有侵权，请发信至：[e-mail]。

关注更多基因与肿瘤的资讯
点击下方“阅读原文”查看更多