RET基因突变和靶向药物

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RET基因突变和靶向药物

今天，我们着重写一下RET基因的重排，RET这个基因与昨天的ROS1基因一样，突变频率都不是很高，但是笔者在实际中真正接触过这类患者。某一个基因不管频率多低，真正的发生在某一个患者身上，也就是100%，我们这一次也将这个基因系统地梳理下。

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认识RET基因

RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，但是RET基因如果失去了功能，则也导致很胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠。1990年，Grieco报告一个涉及到RET基因的染色体重排与甲状腺乳头状癌的发生有关，染色体的重排可能导致RET基因中间发生断裂，RET基因的3’端激酶结构域与不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因。这些基因包括：CCDC6、NCOA4、PRKAR1A、TRIM24、GOLGA5、TRIM33、KTN1、 ERC1、MBD1、和TRIM27等等。5%-40%的甲状腺乳头状癌（PTCs）发现有RET基因融合，需要注意的是乳头状甲状腺癌里的RET基因重排与电离辐射有关，即环境有核辐射等发生的该种癌症，可能更多的涉及到RET基因的重排。甲状腺髓样癌（MTC）中也可观察到RET基因的突变，不过这种突变形式是点突变导致的RET基因激活突变。需要注意的是生殖细胞的RET基因突变，几乎出现在所有的遗传性甲状腺髓样癌中，包含多发性内分泌腺瘤病2型。后天的甲状腺腺髓样癌中，RET突变也出现在50%的患者中。这一点尤其要注意，不像是ROS1，RET基因是有点突变的，而且这种突变与甲状腺髓样癌有很强的相关性。染色体发生重排导致的RET基因融合也发生在非小细胞肺癌（NSCLC），RET基因融合在NSCLC的频率约为1%-2%，目前四个RET基因的融合伴侣基因被鉴定出来，分别是KIF5B、CCDC6、TRIM33和NCOA4，详见图1。其中KIF5B是最主要的融合基因，有7种突变形式。

图1：非小细胞肺癌中RET基因的融合形式，RET的酪氨酸激酶结构域以蓝色框表示，在融合基因中是非常保守的。与RET发生融合的4个基因分别是KIF5B、CCDC6、TRIM33、NCOA4。

RET基因在其他肿瘤也有发现，相应的基因突变频率大小不一，我们来简单地看一下。其中甲状腺肿瘤比较高，尤其是遗传性甲状腺髓样癌。

图2：RET基因在不同肿瘤类型的突变形式和频率

RET基因融合的检测方式与ALK、ROS1的类似，主要有RT-PCR、原位免疫荧光杂交（FISH）和免疫组化（IHC），以及最近新兴起来的新一代测序技术（NGS）。与昨天介绍的ROS1类似，检测RET基因融合暂时还没有金标准，实际运用过程中应该是多种检测技术相互参照。其中FISH是用的最多的，但是FISH由于操作繁琐，价格较高更多的用来对其他技术检测的结果进行验证。尽管RET在正常的肺组织表达量低，但是RT-PCR鉴定出RET阳性样本使用免疫组化（IHC）检测，发现不能很好地与阴性样本进行区分，目前来说免疫组化（IHC）检测RET基因融合不是很可靠，这一点需要着重注意。

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RET融合：临床和病理特点

非小细胞肺癌的RET基因融合只占1%-2%的频率，而且RET基因与其他驱动基因如EGFR、KRAS、ALK、HER2和BRAF是互相排斥的，即很少同时出现，即RET基因是一个独立的非小细胞肺癌的驱动基因。RET基因融合比较常见于从未吸烟、腺癌的患者。对936名非小细胞肺癌患者的筛查发现了13名RET融合基因阳性的患者，其中11名是腺癌（概率为85%），患者的其他特点还包含从不吸烟，以及较为年轻等。而且这些患者的原发病灶往往较小（100%，小于3厘米）。

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RET基因的靶向治疗

我们再来回顾一下RET基因的突变模型，RET基因的激活有其自身特点，但与其他驱动基因也有相同之处。就是发生融合突变后RET蛋白表现为持续激活。见图2所示。

图3：RET基因重排的模型

图3A是RET基因发挥正常生物学功能的示意图，包含配体结合，二聚化，激活下游的信号通路，驱动细胞增殖。图3B显示KIF5B与RET基因发生融合，KIF5B基因的螺旋卷曲结构促进RET基因的二聚化，这不需要配体即可完成，导致持续驱动了细胞的分裂和增殖，发生肿瘤。RET基因融合在几类甲状腺恶性肿瘤里很常见，目前有两种针对RET融合突变的靶向药物，分别是凡德他尼和卡博替尼（XL184），这两种药物都获批用于治疗进展期甲状腺髓样癌（MTC）。非小细胞肺癌（NSCLC）的体外实验中，对表达KIF5B-RET的细胞系，使用具有RET靶点的靶向药物（如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼），都可以抑制肿瘤细胞的增殖。相反使用吉非替尼或克唑替尼不具备抑制肿瘤细胞增殖的效果。关于凡德他尼在非小细胞肺癌的治疗效果方面，我们来一个真实的案例，即2016年新发表的文献报道了，凡德他尼对于RET融合确实效果不错。

图4：RET阳性非小细胞肺癌患者接受凡德他尼治疗

如图4所示，这个患者接受凡德他尼治疗（凡德他尼具有RET、EGFR和VEGFR多个靶点），使用的计量是每天口服300mg。治疗后6周进行了一次CT扫描，治疗11周进行了第二次CT扫描，通过图示可以很清楚地看到左锁骨大病灶的缩小，很多肺部小结节甚至消失了。治疗3个月以后，患者的腹部绞痛和腹泻较为严重，开始适当降低了计量，至200mg每天，后来是100mg每天。后续通过使用洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品控制副作用，患者又成功地将凡德他尼的计量恢复至300mg每天。这也给广大的患者一个提醒，对于出现的药物副作用，可以暂时性降低计量，但是需要尽快去使用其他药物控制，并尽快回复至最初的药物计量。万勿轻易换药，或者停药。很多临床试验不是专门针对RET阳性的患者，是的反应率较低。专门针对RET阳性的临床药物有Ponatinib（NCT01813734）和卡博替尼（NCT01639508），其他几种针对非小细胞肺癌RET的靶向药物临床试验请见下图。

图5：非小细胞肺癌针对RET的临床试验

我们做一个简单的总结：RET基因是一个比较低频的突变，主要的突变形式是与其他基因发生融合，在甲状腺髓样癌里有点突变。RET基因由于患者较少，在针对性的靶向药物方面进展不是特别快，但可喜的是精准医疗使得对于患者可以进行精确分子分型，RET突变的患者不需要盲试EGFR靶点的药物了。而且可以参加相应的临床试验或者进行尝试跨适应症用药，如本帖的那个非小细胞肺癌患者使用凡德他尼，效果还是非常的好。也相信未来的一些更有针对性的临床试验也会带来较好的结果。RET基因的群体，相信未来吧，黎明终将到来。小编的重要总结

参考文献：

1、Gainor JF, et al., Oncologist.2013;18(7):865-875.

2、Takashi Kohno, et al., Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr;4(2):156-64.

3、Drilon A,et al., Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1286-91.

4、Falchook GS,et al., J Clin Oncol. 2016 May 20;34(15):e141-4

5、Maria Grazia Bo, et al., Expert Opin. Ther.Targets (2013) 17(4):403-419

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