【众癌之王】胰腺癌的靶向药物梳理

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经常被问及，胰腺癌有无靶向药物？是否可以吃抗血管生成的药物等等？一直没有系统梳理这个癌种的靶向药物，以及它们是否值得患者和家属使用，今天终于写了一篇长文，结果很遗憾，目前患者所能接触到的靶向药物，对于胰腺癌来说都不是很理想。

胰腺癌系恶性程度极高的一种消化系统肿瘤，胰腺癌死亡率居高不下的原因是发现时都是晚期，以美国胰腺癌患者为例，仅有20% 的胰腺癌患者在就诊时可手术切除。40% 的患者在确诊时已出现远处转移。其余的40% 则是局部晚期，这意味着这部分患者虽然肿瘤局限，但已处在交界性可切除或不可切除阶段。但即使是可切除的胰腺癌，80%会在术后5 年内复发。近几年，对已有转移的胰腺癌患者，医生采用一种称之为FOLFIRINOX 的新的联合化疗方案，该方案能使患者的平均生存时间从既往单用吉西他滨化疗方案的6个月提高到11个月。目前，大量关于胰腺癌的靶向治疗药物正在临床试验中，如以血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF）为靶点的靶向抗癌药，以及针对肿瘤环境下的免疫系统的肿瘤疫苗等。

近期胰腺癌靶向药物概表

有关胰腺癌的靶向药物和临床试验数据1

EGFR靶点：

厄洛替尼，一项Ⅲ期临床试验显示，厄洛替尼联合吉西他滨相比吉西他滨单药治疗，可明显延长胰腺癌患者的整体OS，其中位OS分别为6.24 和5.91 个月，一年存活率分别为23% 和17%（P ＝0.023），无进展生存期（PFS）也有所延长（分别为3.75 和3.55 个月）。另有一项研究显示，厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌，可使患者的整体OS 显著增加，但相关的药物不良反应也有所增加。 西妥昔单抗，爱必拓对胰腺癌患者没有显著的疗效，相反其药物不良反应发生率较高。 吉非替尼，易瑞沙在胰腺癌的治疗中也未显示具有良好的疗效。2

HER2靶点：

曲妥珠单抗，HER2 在胰腺癌标本中的表达水平相对较低，一项多中心Ⅱ期临床试验研究显示，接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗方案组与卡培他滨单药治疗组胰腺癌患者的中位OS 分别为6.9 和6.0 个月，在生存期上并无明显获益。3

MAPK 抗体

胰腺癌很多涉及到KRAS基因突变，相关研究显示，对于吉西他滨治疗无效的胰腺癌患者，司美替尼的疗效与卡培他滨近似（中位OS分别为5.4和5.0个月）。曲美替尼联合EGFR 抗体和HER2 抗体可提高其抑制胰腺癌细胞增殖的效率，其机制可能是通过抑制MAPK信号通路，反馈激活酪氨酸激酶信号通路。4

mTOR抑制剂

mTOR 抑制剂，依维莫司和替西罗莫司，已对吉西他滨耐药的胰腺癌患者进行了Ⅱ期临床试验，但均未见明显疗效。另一种mTOR抑制剂，雷帕霉素，也未能证实对胰腺癌患者具有疗效。5

IGF-IR 抑制剂

一项Ⅱ期临床研究表明，抗IGF-IR单克隆抗体（ganitumab）可使IGF-I高表达的晚期胰腺癌患者的生存期显著延长，ganitumab 治疗组与空白对照组患者的中位OS 分别为16.0 和6.8 个月；但随后进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示，ganitumab 联合吉西他滨治疗胰腺癌相较吉西他滨单药治疗对患者生存期并无明显改善，且增加了药物的不良反应。另有相关研究表明，IGF-IR单克隆抗体（NVP-AEW541）联合EGFR 单克隆抗体在胰腺癌的治疗中显示出可喜的结果，而另一种IGF-IR单克隆抗体（cixutumumab）联合厄洛替尼和吉西他滨并未能延长伴有远处转移胰腺癌患者的生存期。6

JAK抑制剂

在血清C反应蛋白指标高水平（＞13 mg/L）的亚组中，卢佐替尼联合卡培他滨治疗组胰腺癌患者的中位OS 明显高于卡培他滨单药治疗组（分别为2.7 和1.8 个月）。因此，卢佐替尼联合卡培他滨可能会作为转移性胰腺癌患者二线治疗的新选择，现已经开始大规模的Ⅲ期临床研究。7

VEGF，抗血管生成药物

VEGF 在胰腺癌细胞中过表达，可能预示了不良的预后。虽然大多抗血管生成药物在临床前期所建立的胰腺癌模型中表现出潜在的疗效，但采用抗血管生成治疗胰腺癌患者，在临床上大多是无效的。多项Ⅱ和Ⅲ期临床试验表明，采用贝伐单抗联合吉西他滨和厄洛替尼治疗的胰腺癌患者并没有生存获益。其他的VEGF 抑制剂，如阿西替尼和阿柏西普都不能提供生存优势；索拉非尼的临床获益相比吉西他滨也无优势。8

内皮抑素

内皮抑素是一种内源性血管生成的抑制剂，对生长的血管具有抑制作用，而对静止的血管组织不起作用，因而对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用。一项Ⅱ期研究显示，胰腺癌患者对重组人血管内皮抑素的反应性低，但其药物毒性较小。9

MMPs 抑制剂

胰腺肿瘤的微环境主要是由广泛的细胞外基质（ECM）成分沉积组成，并促进结缔组织增生，这被认为是药物到达肿瘤的屏障，可能与原发性耐药有关。MMPs 是一类锌离子依赖性的细胞外基质蛋白水解酶，负责结缔组织蛋白的分解。然而，Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，无论是MMPs 抑制剂单药还是联合吉西他滨用于治疗胰腺癌，均未见明显的临床获益。即便针对MMPs 相关临床试验中未得到预期的结果，但关于MMPs 抑制剂的研究仍在继续。
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DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

一项Ⅱ期临床试验显示，接受伊立替康联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的中位OS 为11.8 个月（95% 可信区间为7.7-15.9），2 年生存率为22%，且患者对药物的耐受性较好。11

抑制微RNA（microRNAs，miRNA）

研究发现，79% 的胰腺癌患者中可有miRNA-21的过度表达，且对于无淋巴结转移的胰腺癌患者，预示了不良预后（miR-21 高表达与miR-21 低表达胰腺癌患者的中位OS 分别为15.2 和27.7 个月）；miR-21 的表达也在对化疗药物抵抗的胰腺组织中多见，患者对吉西他滨药物反应性与其表达水平的高低成反比关系；通过给胰腺癌细胞导入以miR-221 和miR-21 为目标的反义寡核苷酸可诱导细胞凋亡，并提高患者对吉西他滨的药物敏感性。

从上面的研究来看，目前仍没有单一的靶向药物对胰腺癌具有显着的疗效，但相比于传统化疗，靶向药物表现出较低的毒性及更佳的耐受性。攻克胰腺癌治疗难题的挑战之一在于，由于胰腺癌逃避肿瘤监视系统的能力比其他癌症都要强，极其复杂的基因突变及癌变机制使得难以针对单一靶向来进行治疗。 这里的问题是，这些临床试验是否都有相应的伴随分子检测？如厄洛替尼是EGFR基因突变，VEGF是VEGF高表达等，还是这些只是随机的抽选的人群使用的靶向药物，而这是与肿瘤精准医疗理念不符的。后续我们将会整理一些案例，即使用NGS检测多种基因突变，进行跨适应症用药，组合用药是否有成功的案例。癌度有话说

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参考文献：1、黄晓曼，中国普通外科杂志，第25卷第3期，2016年3月。2、ZHOU Jingjing, LU Xinliang，TUMOR , 2016, 36 (02): 220-230。

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