逆转耐药：非小细胞肺癌序贯化疗，靶向药重新有效！
肺腺癌患者如果存在EGFR基因突变，则可以很好地从靶向药物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）治疗中获益。尽管最初的治疗有显著的应答，但多数情况下会产生耐药，也就是所谓的获得性耐药。那么耐药后该怎么办？
做基因检测，看耐药原因，更换靶向药物。
根据概率来盲试，60%的概率已经很高了，可选择使用奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）。
传统放化疗或免疫治疗。
还有一种选择是：靶向耐药后使用化疗然后重新使用靶向药物，即所谓的Re-Challenge。
如何让耐药的靶向药物重新复敏再次使用，是癌度团队一直关注的话题，尤其是最近第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）耐药后，如何走下一步，癌度专门调研了很多文献，并将会对此做一个系统的梳理。
今天癌度与大家分享的文章中谈到两个案例，这两个案例中的患者从诊断到文章发布已经生存了3-4年的时间，我们可以通过这两个案例来看看，易瑞沙和特罗凯的复敏是否有迹可循，并且是否可以用到奥希替尼上面。
案例一
2007年6月，一名70岁的非吸烟女性入院，有3个月的进展性睡眠障碍。诊断为肺腺癌IV期，右肾上腺转移，但脑和骨未发现转移证据。
2007年7月开始使用顺铂联合吉西他滨化疗，共计四个疗程。CT扫描显示病情稳定，呼吸困难症状消失。患者再次接受了2个疗程的多西他赛维持治疗。接下来的6个月，患者体感良好，没有发现有任何有局部或全身复发的症状。
2008年6月，例行的随访骨ECT和脑MRI检查发现有脑转移灶、骨转移灶。患者开始使用厄洛替尼（每天150mg），患者耐受良好。4个星期的厄洛替尼治疗之后，颅内肿瘤完全消失，肺部肿瘤缩小30%以上（部分应答）。
2009年6月，12个月的厄洛替尼治疗之后，肺右下叶肿瘤进展，开始进行了2个疗程的卡铂联合紫杉醇的化疗。CT影像学检查表明肿瘤病灶稳定。但是由于严重的腹泻，患者拒绝进一步的化疗。
2009年10月，患者重新使用之前耐药的厄洛替尼，出现了3级的皮疹，但是没有因此改变计量。厄洛替尼使用4周后，肺部右下叶肿瘤缩小，表现为部分应答。继续厄洛替尼治疗11个月之多。
图：案例1 的治疗路径，患者再次使用厄洛替尼之后的获益非常明显，而且二次有效的时间也很长。
案例二
2006年9月，一名50岁的非吸烟女性由于4个月的咳嗽和呼吸短促入院，胸部CT发现肺部占位，且ECT诊断表明多个骨牵引。病理诊断为肺腺癌。
首先进行了四个周期的化疗，化疗方案为顺铂联合吉西他滨，CT显示病情进展，化疗方案无效。
随后进行了两个疗程的多西紫杉醇治疗，评估无效，肺部表现疾病进展。
2007年5月，开始使用吉非替尼（易瑞沙）进行三线治疗，计量为250mg每天，服药期间只有1级的腹泻。吉非替尼治疗4周后，患者显示肺部病灶部分反应（缩小30%以上）。
吉非替尼治疗29个月以后，患者出现脑转移，肿瘤扩散到右肺，吉非替尼耐药。
脑部病灶使用放疗，随后使用两个疗程的卡铂联合紫杉醇的化疗，由于严重的血液毒性而中止化疗。
2009年11月，患者开始重新使用吉非替尼，计量250mg/天。出现1级皮疹，4个星期以后，CT显示右肺肿瘤病灶显著缩小，左肺肿瘤缩小，截止文章发稿前患者仍在服用吉非替尼。
如上图所示，患者重新使用吉非替尼之后，左右肺部病灶都获得了控制。
本案例中，案例1的厄洛替尼是作为二线治疗药物，案例2的吉非替尼是作为三线治疗药物，也就是并非最初就用了靶向药物。也有案例报道，化疗可以恢复吉非替尼的敏感性，即肿瘤对靶向药物的耐药是可逆的。但是相比有些患者，本篇文献报道的两个患者的复敏情况很让人羡慕。
这里癌度提醒大家注意的是，不是每一种化疗方案都是一样的。
在本案例中，患者都不是最开始就使用了靶向药物，靶向药物分别是作为2线，3线治疗方案。
间隔化疗都用了两个疗程，方案都是卡铂联合紫杉醇，这会不会是对其复敏有一定作用？要知道不同的化疗药物杀灭肿瘤的作用机理是不同的。
我们可以参考和学习别人的治疗思路，但是不能照搬，肿瘤是具有很复杂异质性的疾病，每个人的疾病都有其特点，因此不能直接按照相同的流程走。一般而言，要尽可能先确定基因突变结果，即便是先进行个化疗，也知道根据自己的肿瘤分子分型，有条不絮地开始治疗。
我们之前有一个特罗凯复敏的案例（间隔化疗：两次成功逆转特罗凯获得性耐药！），今天又有两个化疗后易瑞沙和特罗凯复敏的案例。
对于传统的化疗，我们是否还需要多加关注呢？
我们可以将化疗纳入到整个治疗方案体系中，在适当的时候用上，看是否有靶向药物复敏的可能性。而不是因为有了靶向药物而将其完全排除在外。靶向药物和化疗就像是我们手里的一副牌，当前期使用靶向药物出现耐药时，我们可以采用化疗，化疗可能暂时会让患者受苦，但是化疗之后可以将前期打出去的牌（耐药的靶向药）再捡回来重新用，如此灵活使用，使患者能更好的获益，而不局限于手里现有牌的多少和大小。
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参考文献：
Renhua Guo,et al., Subsequent chemotherapy reverses acquired tyrosine kinase inhibitor resistance and restores response to tyrosine kinase inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer,BMC Cancer 2011, 11:90
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