抗癌地图：基因测序这把钥匙
工欲善其事必先利其器，也就是如果我们要打赢抗癌的这场战斗，必须有高效的武器。
前面我们讲述了癌症治疗的难点，尤其是癌症的异质性、癌症的进化这两个特点。那么要进行有效的治疗，比较重要的一个就是及时地了解癌症在患者体内的状态，究竟有什么样的癌细胞群，都是有什么基因突变，而这就不得不提到“高通量测序技术”。
高通量测序技术也叫“二代测序技术”，是相对于第一代测序技术而言的，可以在短时间内对大量的基因进行测序。
也正是因为二代测序技术的进步，对一个人的所有编码基因进行测序价格才逐步下降，真正实现1000美元测一个人的基因组的水平，目前主要限制条件是对测序数据的解读上。
上图是我国具自主知识产权的基因测序仪，正是因为二代测序技术，我们可以在一份肿瘤组织里面，进行很高深度的测序，所谓的深度就是对同一个基因的同样一个位点进行测序的次数，很多时候测序的深度可以达到上千次，上万次，这样可以检测出突变频率很低的突变。
上图是吉因加公司的二代基因测序报告，我们可以看到使用一个样本组织，可以将很多肿瘤相关的基因突变给检测到了，不管是最开始驱动肿瘤发生的突变EGFR，还是后续产生耐药的基因突变，如EGFR基因上的T790M或者EGFR基因上的C797S，都给检测到了，并且我们可以根据这些基因突变的情况，给出相应的用药指导。
正是我们认识到了癌症是一种基因突变导致的疾病，而新一代高通量测序技术的出现，使我们可以及时、全面地认识癌症，并根据基因测序的结果来选择靶向药物，目前来说对确诊的肿瘤患者进行基因测序，进行分子水平上的分型，已经被临床专家所认可。
以前我们是按照发病部位来对癌症进行分类，现在我们是根据基因突变来对癌症患者进行分类，根据相应的基因突变来选择药物进行治疗。
对于确诊的肿瘤患者进行检测，进行分子分型并寻找靶向药物这是第一步，我们一个不愿意面对的一个问题是肿瘤的耐药。
患者使用靶向药物治疗有效时，就像是正常人一样，但是一年左右的时候，耐药的癌细胞就出现了，患者重新表现出病情进展，如疼痛感、肿瘤病灶增大，出现新的转移灶等。这个时候，就需要再次穿刺取肿瘤病灶，看看究竟是什么导致的耐药，更换一种治疗措施。
既然癌细胞不断变化，那么我们就需要不断地监控它，然后根据癌细胞的基因突变情况调整药物和治疗措施，达到对肿瘤的长期控制，也就是肿瘤逐渐地成为了一种慢性疾病。
当然患者频繁地穿刺取组织样本有很大的不适性，这个时候就不得不说一下“液体活检”。
我们看下面这张图就可以理解，实体肿瘤在人体内生长的时候，癌细胞之间面临着你死我活的竞争，癌细胞会不断凋亡，凋亡后的癌细胞就释放它们的基因片段进入到血液循环里，当然这些DNA跑到血液里会被降解掉，但这没有关系，不断降解又不断产生，我们可以通过抽一管血来了解肿瘤患者体内的病灶情况，选择靶向药物。
我们看上面这个图，可以看出来，液体活检相比穿刺取组织样本有个好处，就是不管患者的病灶转移到哪个地方，都需要接触血管，都会往血管里释放肿瘤细胞的DNA，因此我们可以通过一管血检测身体多个病灶的基因突变情况。但是穿刺某个病灶取组织就只是分析那部分肿瘤组织的突变信息，而其他位置的肿瘤病灶可能是存在一些不同的基因突变，于是就出现了漏检的情况。
对于目前比较热的免疫检查点抑制剂PD-1，基因检测也可以检测一些指标,比如：
有几个基因是影响DNA错配修复的，如果癌细胞的这些基因突变了则产生基因修复方面的缺陷，这样癌细胞就更容易被免疫系统识别，使用免疫药物PD-1的效果就会好一些。
还有一种指标是分析肿瘤细胞的基因突变数目，学术术语叫肿瘤突变负荷（TMB），如果这个负荷较高则预示着免疫药物有效率会高一些。这些都是可以通过基因测序来检测。
当然基因测序不是一个万能的技术，比如要分析一个蛋白的表达水平高低，如预测赫赛汀疗效的HER2、预测PD-1疗效的PD-L1，这些检测就不能使用基因测序，基因测序是在DNA的水平分析基因的突变和异常，如果要分析癌细胞在蛋白水平的异常就需要借助免疫组化的技术。
总之基因测序可以与其他传统的检测技术相互结合，为我们正确地认识和理解癌症提供了强大的武器。基因测序是一把钥匙，为我们开启了一扇精准治疗癌症的大门。
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参考文献：
1、Bettegowda C., Sci Transl Med.2014 Feb 19;6(224):224ra24.
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