免疫治疗的毒性管理（一）
癌度导读:
欧洲临床肿瘤学会指导委员会（ESMO Guidelines Committee）制订了“免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访”临床实践指南，CSCO翻译小组王晰程等人翻译了该指南。癌度将精要内容编辑整理成文展示给大家，为免疫治疗的广大病友提供些参考，以下是详细内容。
一、免疫检查点抑制剂毒性概览
01
发生率及流行病学
CTLA-4、PD-1及PD-L1抗体治疗已经成为越来越多肿瘤的标准治疗（表1）。越来越多的患者应用这些药物的同时也可能会出现治疗相关的毒性。毒性发生率在不同的免疫治疗药物之间也不尽相同。
免疫检查点抑制剂（ICPi）的毒性可以分为输注反应和免疫相关不良事件（irAE）或特殊关注的不良事件（AEoSI）；本文仅涉及后者。
虽然某些脏器的irAE更加常见，但实际任何器官和组织都有可能受累。最常发生的irAE主要累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺；其他组织和器官虽然少见，但有可能相对更严重、甚至是致命的，比如神经系统病变和心肌炎。
表1 免疫药物的获批适应证
02
Ipilimumab的免疫相关毒性
Ipilimumab，一种抗CTLA-4单抗，临床剂量为3mg/kg时，60%~85%的人群出现irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发生3~4级毒性，在早期的3期临床研究中有2.1%的患者出现ipilimumab相关的死亡。这些毒性发生的时间各不相同，但大多出现在治疗开始后的8~12周，皮肤毒性常为首发症状，图1列出了ipilimumab治疗后不良事件（AE）的发生时间。
这些毒性特征表现为剂量依赖性：ipilimumab剂量为0.3mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事件，而使用10mg/kg时，3~4级毒性上升到30%。当ipilimumab 10mg/kg继以维持剂量作为辅助治疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发生率为1.1%。
图1 Ipilimumab治疗后免疫相关不良事件的发生时间
03
PD-1/PD-L1 的免疫相关毒性
抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。在单药研究中，抗PD-1和PD-L1治疗中乏力的发生率分别为16%~37%和12%~24%。只有少部分患者的乏力可归因于甲状腺功能减退。
抗PD-1治疗导致的严重毒性比ipilimumab相对更少见。对于nivolumab而言，治疗相关的任意级别毒性发生率和3 ~ 4 级毒性发生率，在转移性黑色素瘤、顺铂耐药的进展期鳞癌-NSCLC、顺铂耐药的转移性非鳞癌-NSCLC和TKI耐药的转移性肾细胞癌中分别为74%~85%和12%~20%、58%和7%、69%和10%、79%和19%。
对于pembrolizumab而言，Keynote-002研究（对于ipilimumab治疗过的转移性黑色素瘤，对比2mg/kg与10mg/kg pembrolizumab和化疗方案）报道的1~2级irAE和3~4级毒性的发生率分别为57%~60%和14%。
Keynote-006是一项比较pembrolizumab（10mg/kg每3周或2周重复一次）和ipilimumab的研究，研究中有73%~80%患者出现治疗相关毒性，10%~13.5%出现≥3级不良事件。
与Keynote-002的设计类似，Keynote-010研究在顺铂耐药的NSCLC患者中比较了2mg/kg、10mg/kg的pembrolizumab与多西他赛的不良事件发生率，研究发现不同剂量pembrolizumab治疗相关的任意级别不良事件发生率分别为63%和66%，3~4级毒性发生率分别为13%和16%。
在Keynote-024研究中，对比了在转移性NSCLC（肿瘤PD-L1表达≥50%）中一线使用pembrolizumab（200mg，每3周重复一次）和含铂方案化疗的优劣，发现治疗相关毒性为73.4%（任意级别），≥3级不良事件为26.6% 。
04
CTLA-4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
CTLA-4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3级不良事件。3~4级毒性在nivolumab单药和联合治疗中的发生情况不同：在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长（图2）。
05
irAE 总览
一般而言，irAE发生相对较早，大多数在免疫治疗开始后的数周到3个月内出现。但是，首个irAE也可能在治疗结束1年后出现。
组织活检在诊断免疫治疗相关毒性中的作用还未明确。有人建议，出现较严重（3~4级）毒性时，在病因诊断不明且后续的治疗可能会根据活检结果而改变时，可考虑针进行组织活检（如皮肤、胃肠道、肝脏、肾脏、肺）。总之，在这种情况下进行活检时，必须知会病理科医师行活检的目的和原因。
在开始治疗前，必须对患者进行irAE易感性的评估，包括一系列的流程：病史（和家族史）、一般状况、自身免疫性疾病、基线实验室检查和影像学检查（大多数情况下为胸腹盆CT和头颅MRI）。
有自身免疫疾病病史者或正在因自身免疫疾病而接受治疗的患者有可能在接受免疫疗法后出现自身免疫疾病的恶化。同样，既往因ipilimumab而出现irAE的患者接受抗PD-1治疗后更容易出现irAE，反之亦然。
一系列回顾性的研究显示，先接受抗PD-1治疗再接受ipilimumab者，3~4级毒性的发生率更高（可达35%），接受ipilimumab治疗后出现3~4级毒性者再接受抗PD-1治疗者3~4级毒性的发生率＞20%。但是，若考虑到单克隆单体较长的半衰期，第一种药物的末次使用时间和第二种药物的初次使用时间之间的间隔可能（在irAE的发生中）很重要。
所有患者都应该在治疗开始前被告知免疫治疗潜在的不良事件。在出现不良事件时，患者应该直接向治疗团队（护士、从业护士、医师）报告症状。一旦出现irAE，就需要及时处理，需要采取措施来防止不良事件的进一步恶化。在许多情况下，尤其是发生严重的不良事件后，应该中止免疫治疗方案，并使用免疫抑制剂或免疫调节剂来控制毒性，这些药物包括大剂量糖皮质激素，以及必要时使用肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂、麦考酚酯或他克莫司，后续免疫抑制剂需谨慎减量。
长期（＞6周）使用免疫抑制剂或英夫利西单抗会增加机会性感染的风险，因此应该警惕卡氏肺孢子菌的感染。重要的是，至今为止没有证据证明使用免疫抑制剂治疗irAE会影响免疫治疗患者的临床预后。
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