TP53基因突变与药物（一）
1、TP53基因是什么？
TP53基因又称为P53，是一种抑癌基因，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则P53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。有TP53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。
细胞中抑制癌变的基因“TP53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“TP53”就诱导细胞凋亡。
在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。
关于TP53基因突变常见于各种基因检测公司的报告，但是并不全面，癌度汇总最新的文献报道和基因检测公司的检测报告，希望对患者和家属有助益。
2、P53基因的发展历程
1979年科学家发现了P53蛋白。最初认为它是猴肾病毒（SV）40大T抗原的细胞伴侣，P53蛋白是SV病毒的癌蛋白。在发现P53蛋白的最初十年里，科学家把主要精力都放在了克隆P53基因上。随后，人们又发现其实P53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，因此第二个十年里，人们发现了P53蛋白的真正功能。P53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。在第三个十年里，又发现了P53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。
至今，P53蛋白被发现已经超过30年了，对P53蛋白的研究也进入了第四个“十年计划”。现在的主要目标是基于P53蛋白开发抗癌药物。
如今，可以说没有哪个肿瘤研究领域里的研究人员不知道大名鼎鼎的P53蛋白，几乎每个人都能对P53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。
P53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”，在PubMed中，有关P53蛋白的文章就超过了5万篇，而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。毫无疑问，由TP53基因编码的P53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。世界上每两年就会举办一次国际P53蛋白研讨会（International P53 Workshop），来自全球的数百名科学家汇聚一堂，只为探讨这一个基因和蛋白。
图1 P53信号通路简略图
3、为什么抑癌基因的靶向药物开发较难
影响肿瘤发生的基因分为两类：
一种是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞却一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。
一般原癌基因的突变是只在特点的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者那种形式突变都可以的，如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特点突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活，所以针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。
第二种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。
需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。比如一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断呢？现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。
图2 肿瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突变形式、频率
那么，针对TP53的靶向药为啥那么难产？这和TP53的功能有关。正常情况下，TP53的一个很重要的功能是在细胞复制的过程中检查全部DNA是不是完美复制了。如果有错误，TP53会让细胞停在G1关卡，只有修复成功的才能继续分裂，修复不成功的细胞就会自行凋亡。
图3 TP53作用机制示意图
所以说，正常的TP53就像是刹车（抑癌基因）。但肿瘤细胞的惯用伎俩就是把刹车弄坏，于是就这样了……复制出错的细胞轻松通过G1关卡，此时细胞G2关卡的修复成为重要的决定因素。
G1和G2两个关卡修复的内容不同，G2关卡不能修复前面累积的问题。G2关卡的修理匠们觉得修复好了，就会放行肿瘤细胞，如果没修复好，也会导致肿瘤细胞凋亡。当然，最直接的方法可能是把大刹车TP53修复好，但是，肿瘤细胞内的TP53基因常常各有各的“坏法”，我们用药物个性化一一修复起来太困难！
虽然TP53套路深，但科学家们曲线救国，发现带有TP53突变的肿瘤细胞其实也是有弱点的—TP53突变的肿瘤细胞虽然没了刹车，跑（分裂增殖）得快，但是，跑得快就容易出状况，这时候对于G2关卡修复能力的依赖性就大大增加。G2关卡上的修理匠们包括：Wee1，Chk1/2，CDC25等。针对这些关卡，科学家们进行了大量的研究，开发出相应的药物，下文将会举例说明。
4、TP53基因的突变情况
TP53是一个抑癌基因，很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述，TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性，不大可能完全一致，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方，因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可，如下图4所示。
临床研究证实肿瘤中95.1%的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。
图4 外显子测序检测到的TP53突变分别情况
TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居然也达到了60%多。
TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。
肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡，临床试验证实了TP53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。
一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%，所以很多基因检测报告测出来TP53突变是正常的，因为这个基因突变频率确实很高。而且研究者已经证实，该基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。
虽然血液肿瘤里TP53突变突变频率较低（5%-15%），但是该基因突变与临床结果相关度最高，TP53基因突变导致异常核型，较差的预后。
也有研究报道，如果晚期卵巢浆液性腺癌患者发生TP53突变，则对化疗产生抗性。如果存在TP53基因的失活突变，则头颈部鳞状细胞癌的患者进行手术治疗的预后较差。与此相反，如果是非小细胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突变，则生存期较短。
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