免疫治疗时代，放疗已不再是局部治疗手段
2017/12/29
抗癌医生
2017年9月，在医学期刊《Journal of Thoracic Oncology》上刊登了这样一则病例，引起了不少肿瘤治疗专家的注意：
——一个成功病例带给我们的启示
一个有着30余年吸烟史的中年男性，被确诊为左侧肺部的鳞状细胞癌。由于发现时已经有广泛的纵隔淋巴结和胸膜的转移，导致这名患者失去了手术治疗的机会。
于是，主管医生选择了常规的治疗手段——化疗 ，作为首选的治疗方法。
不幸的是，经过6个周期的全身化疗，患者虽然忍受了化疗副作用带给他的巨大痛苦，却没有得到预先期望的治疗效果，长在他左侧胸腔的肿瘤比治疗前更大了，不仅如此，他身体里以前没有肿瘤的部位（腹腔淋巴结），也长出了新的病灶。
这时，医生自然而然地想到了目前肿瘤治疗领域的“明星”药物——PD-1抑制剂。
可是，之前对这名患者肿瘤组织检测的结果显示，他的肿瘤组织中PD-L1的表达是阴性的，而在PD-L1阴性表达的情况下，使用PD-1抑制剂很可能无效。用还是不用，又一个难题摆在了医生面前。
医生最终还是对这位患者使用了Nivolumab（我们常说的“O药”）。在进行了4次Nivolumab治疗之后，患者呼吸困难的症状越来越重，医生再次对患者进行了全身的影像检查，结果奇迹并没有出现，患者左侧胸腔的肿块继续“疯狂”地生长，支气管已经被肿瘤压得开始变窄，同时心包中出现了积液。
看来，“明星药物”也不再神奇，这可如何是好？
就这样，患者停止了Nivolumab以及一切抗肿瘤的治疗，随着疾病的不断进展，患者喘憋的症状开始一天天地加重。
为了减轻患者胸腔肿块对呼吸道的压迫，在患者停用Nivolumab 6周之后，医生针对患者的胸腔肿块进行了姑息性的放射治疗，给予的放疗剂量很低，仅为3Gy×10次（大致相当于常规治疗剂量的一半左右），除此之外，没再对这名患者进行任何其他治疗。
谁都没有料到，奇迹就此开始。
又两个月过去了，患者的不适症状开始慢慢缓解，胸部CT显示左侧胸腔中接受放射治疗的肿块已经较前变小。更为神奇的是，放疗没照射过的区域中存在的肿瘤，也正在逐渐缩小。
四个月过去了，影像检查结果显示患者身体内的各个部位的肿瘤仍在继续减小。目前，这名幸运的肺癌患者依旧没有再接受任何抗肿瘤的治疗，仅仅每两个月进行一次全身的影像学检查。
这无疑是一个放疗联合免疫治疗成功的病例，从这个病例身上有许多值得总结之处：
“
首先，放射治疗有可能使PD-L1检测阴性的患者从免疫治疗中获益。
在治疗初期，由于该患者肿瘤组织PD-L1表达阴性，因此免疫治疗并没有对他取得良好的效果。而在加入放射治疗之后，患者体内的肿瘤却逐渐缩小了，这是什么原因呢？
在一些基础研究中，已经发现，一部分肿瘤组织中，聚集有大量的T淋巴细胞，而这些淋巴细胞，对于肿瘤细胞具有明确的杀伤作用，一旦阻断淋巴细胞与肿瘤细胞的固有联系（即阻断PD-1与PD-L1的结合），T淋巴细胞就会对肿瘤细胞进行识别及杀伤。
而另一部分肿瘤组织中，几乎没有淋巴细胞的聚集，这样的肿瘤组织，即使使用了PD-1或PD-L1抑制剂，也无法对其进行有效控制。
根据肿瘤组织中淋巴细胞的多少，肿瘤分成了“热肿瘤”和“冷肿瘤”。而放射治疗，可以通过增强“冷肿瘤”中肿瘤细胞的免疫原性，促进淋巴细胞的聚集，使“冷肿瘤”向“热肿瘤”的方向转化，从而提高免疫治疗的疗效。
“
其次，在与免疫治疗联合使用的情况下，小剂量的放射治疗就可以起到控制肿瘤的作用。
在单独使用放射治疗控制肿瘤的情况下，肿瘤组织只有受到足够大的放疗剂量，才能得到控制，甚至有观点认为，小剂量放疗可以促进肿瘤的生长。但是，在有免疫治疗参与的情况下，小剂量放疗就可以达到“事半功倍”的效果，因为在这种联合治疗模式下，放疗不再承担杀灭肿瘤的任务（这部分工作交给免疫细胞来完成），而是对肿瘤微环境进行免疫调节。
有研究指出，电离辐射对肿瘤微环境的免疫调节作用主要有以下几个方面：
电离辐射可以促进肿瘤相关抗原的释放；
辐射可以通过改变肿瘤血管状态，促进免疫细胞向肿瘤组织的聚集；
辐射还可以纠正肿瘤组织的缺氧程度以及酸中毒的状态，促进部分免疫细胞的活化。
这些都会对免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，起到辅助和促进的作用。
“
再次，放疗与免疫联合治疗的模式下，放射治疗在何时加入最为合适？这篇个案报道给了我们一些借鉴和参考。
目前，放疗联合免疫的肿瘤治疗模式仍处于研究的起步阶段，许多细节并没有定论。随着对免疫治疗与放射治疗认识的不断深入，肿瘤学家已经逐渐意识到放疗联合免疫治疗的潜在优势，当前已经有八十余项放疗联合免疫治疗恶性肿瘤的临床实验在世界范围开展，而在免疫治疗的基础上，放疗加入的时机也是目前研究的一个方向。
在这个病例中，放疗在Nivolumab使用停止后6周开始加入，这为我们以后临床工作的开展也提供了很好的参考与借鉴。
随着肿瘤免疫治疗时代的到来，传统的肿瘤治疗模式正在慢慢发生着变化，放射治疗这种历史悠久的肿瘤治疗方法已不再单纯是传统观念中的局部治疗手段。在放疗的诱导下，一些对免疫治疗不敏感的肿瘤可以变得敏感；在免疫治疗的参与下，肿瘤的放疗剂量也可以有所降低。
可以说，放疗改变了免疫治疗，同时，免疫治疗也在改变着放疗。在免疫治疗的时代，放疗已成为全身治疗的手段之一，成为以免疫治疗为核心的肿瘤综合治疗的重要组成部分。
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抗癌医生 2017年12月
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参考文献：
Yuan Z, Fromm A, Ahmed KA, et al. Radiotherapy rescue of a nivolumab-refractory immune response in a patient with PD-L1 negative metastatic squamous cell carcinoma of the lung. J Thorac Oncol. 2017,12(9):e135-e136.
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